兩種不同治療方案對70例多囊卵巢綜合征不孕患者的治療效果研究

朱素芳，劉 慧，何金英，侯建華，馬玉珍，孫文芳，宋海霞

（1.內蒙古自治區人民醫院婦科，內蒙古 呼和浩特 010017；2.內蒙古醫科大學附屬醫院超聲醫學科）

多囊卵巢綜合征（polycystic ovarian syndrome，PCOS），目前特指一種多系統的生殖--代謝失調，在生育年齡婦女中的發病率約4%～12%，而不育是PCOS的一個特征[1]。PCOS不孕患者在體外受精-胚胎移植（in vitro fertilization and embryo transfer，IVF-ET）助孕過程中，因基礎激素水平異常、合并代謝綜合征，且雙側卵巢內竇卵泡數過多，在控制性超促排卵過程中難以控制卵泡的生長，可能會發生卵巢過度刺激綜合征（ovarian hyperstimulation syndrome，OHSS）[2]，且新鮮周期因為HCG扳機日孕酮（P）水平升高可能影響胚胎質量及著床率，所以科學家們致力于尋找一個平衡，既可以避免超促排卵的并發癥又可以獲得恰當數量的優質卵子及胚胎[3]。而這一平衡的掌握，依賴于個體化的超促排卵方案。本文對比研究了我中心對PCOS不孕患者采用早卵泡期長效長方案及黃體期經典長方案降調節行控制性超促排卵（controlled ovarian hyperstimulation，COH）后IVF-ET助孕治療的妊娠結局，旨在探討長效長方案IVF/ICSI助孕在PCOS不孕患者中的治療效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料

以2016-10～2018-02在我院生殖中心接受IVF/ICSI助孕治療的70例多囊卵巢綜合征（PCOS）不孕病人為研究對象。根據所采用的不同控制性超促排卵方案，隨機的將入組對象分為A組（長效長方案組），B組（長方案組），各35例。兩組病人的年齡、基礎激素水平、不孕年限等一般資料比較，差異無統計學差異（見表1）。入組病人納入標準依據2003年鹿特丹診斷標準[4]。病人及家屬均同意所定的促排卵方案，并書面簽署知情同意書。排除標準：子宮內膜異位癥、子宮肌瘤、宮腔粘連、輸卵管積液等可能影響著床率的疾病。本研究已通過內蒙古自治區醫院醫學倫理委員會審核批準。

1.2 降調節方案

A組：病人于月經第2～3d注射長效促性腺激素釋放激素激動劑（GnRHa，醋酸亮丙瑞林，3.75mg，上海麗珠制藥，批號：181201），30～38d后降 調 節 達標（FSH<5mIU/mL，LH<5mIU/mL，E2<50pg/mL，子宮內膜<5mm，無＞10mm的囊腫），開始促排卵（Gn啟動）；B組：病人均在月經第3d開始服用優思明（炔雌醇屈螺酮片）1片/d，連用21d，在月經第21d時給予皮下注射短效GnRHa（達菲林）0.1mg/qd×8d，改為0.05mg，qd×6d，降調節達標后（標準同A組）開始Gn啟動。

1.3 促排卵

A、B兩組促性腺激素（Gn）均使用注射用重組人促卵泡素（果納芬，75IU/支，瑞士Serono公司，批號：BA050930），起始用量為112.5 ～150 IU/d，使用4～5d。根據卵泡生長情況及E2水平調節Gn量，添加注射用尿促性腺激素（HMG，上海麗珠制藥，批號：181004）或重組人促黃體生成素（樂芮，瑞士Serono公司，批號：AU022843）。扳機均選用重組人絨促性素（艾澤，250μg/支，瑞士Serono公司，批號：BA049029）皮下注射。扳機后36～38h之間取卵。

1.4 觀察指標

兩組治療前后，經陰道超聲掃描觀察卵泡生長情況及子宮內膜變化情況；兩組均在HCG扳機日測量子宮內膜厚度、抽血查激素水平（LH，E2，P）。（1）對比兩組Gn刺激天數（Gn天數）、使用促性腺激素總劑量（Gn量）、HCG扳機日的雌二醇、孕酮水平（E2，P）及子宮內膜厚度；（2）對比兩組促排卵后的獲MII卵率（MII卵數/獲卵數）、優質胚胎率、全胚冷凍率、胚胎種植率（臨床妊娠孕囊數/移植胚胎數）、臨床妊娠率（臨床妊娠例數/移植周期例數）相關指標，對具體出現的反應進行觀察和分析。

1.5 統計學分析

采用SPSS16.0統計軟件進行數據分析，計量資料采用均數±標準差表示，均數間比較采用t檢驗（正態分布，方差齊）；率的比較采用卡方檢驗。檢驗水準為α=0.05雙側。

2 結果

2.1 對相關的一般資料進行對比分析

兩組病人年齡、不孕年限、基礎內分泌激素比較無統計學差異（P＞0.05）（見表1）。

表1 兩組一般資料比較（，n）

表1 兩組一般資料比較（，n）

nimages/BZ_97_274_2026_390_2098.pngimages/BZ_97_1025_2026_1350_2098.pngimages/BZ_97_390_2026_506_2098.png組別A組t值35images/BZ_97_506_2026_757_2098.pngimages/BZ_97_757_2026_1025_2098.pngimages/BZ_97_1350_2026_1665_2098.pngimages/BZ_97_1665_2026_1955_2098.pngimages/BZ_97_274_2170_390_2243.pngimages/BZ_97_390_2170_506_2243.pngimages/BZ_97_506_2170_757_2243.png年齡（歲）29.85±2.85 0.3097images/BZ_97_757_2170_1025_2243.png不孕年限（a）4.77±2.20 1.2102images/BZ_97_1025_2170_1350_2243.png基礎FSH（mIU/mL）6.17±1.57 0.6409images/BZ_97_1350_2170_1665_2243.png基礎LH（mIU/mL）9.06±3.97-0.8286images/BZ_97_1665_2170_1955_2243.png基礎E2（pg/mL）52.39±23.04 0.1838基礎 T（ng/dL）57.85±21.92 54.51±17.95 0.7816 0.7800

2.2 兩組扳機日各項臨床指標比較

兩組病人在Gn使用量上存在顯著差異，A組Gn量明顯高于B組（P＜0.05）；HCG扳機日E2、P水平A組明顯低于B組，有統計學差異（P＜0.05），而Gn天數、HCG日子宮內膜厚度相關指標兩組對比均無統計學差異（P＞0.05）（見表2）。

表2 兩組扳機日各項臨床指標對比（，n）

表2 兩組扳機日各項臨床指標對比（，n）

nimages/BZ_97_274_2787_410_2855.pngimages/BZ_97_841_2787_1173_2855.png組別A組t值images/BZ_97_410_2787_546_2855.pngimages/BZ_97_1173_2787_1549_2855.png35images/BZ_97_274_2923_410_2992.pngimages/BZ_97_546_2787_841_2855.pngimages/BZ_97_1173_2923_1549_2992.pngimages/BZ_97_546_2923_841_2992.pngGn天數（d）12.06±4.03 0.7419images/BZ_97_841_2923_1173_2992.pngHCG日子宮內膜厚度（mm）11.52±2.29 0.2742 Gn量（IU）2729.4±477.29 12.7343images/BZ_97_1549_2787_1905_2855.pngimages/BZ_97_410_2923_546_2992.pngimages/BZ_97_1549_2923_1905_2992.pngHCG日E2（pg/mL）3632.98±1812.19-2.0484 HCG日P（ng/mL）0.93±0.007 1.18±0.74-1.9987 0.0371

2.3 兩組超促排卵后治療結局比較

A組優胚率高于B組，體現了顯著的統計學意義（P＜0.05）。對比兩組的種植率指標、MII卵率指標以及全胚冷凍率指標，均無統計學意義（見表3）。

表3 兩組超促排卵治療結局對比（n，%）

3 討論

促性腺激素激動劑對其受體具有很高的親和力，當GnRHa持續作用時，GnRH的受體大部分被占據，使得垂體表面的GnRH受體明顯減少；而且持續的非脈沖式興奮垂體導致了垂體的無反應性，稱為垂體降調節[5]。近20年來黃體期長方案因降調節后能夠抑制控制性超促排卵前及過程中黃體生成素的升高而被做為PCOS病人的合理選擇方案[6]。但是隨著PCOS病人IVF-ET治療過程中存在OHSS發生率難以杜絕、而成熟卵率偏低及HCG扳機日孕酮水平升高等問題，生殖醫學專家開始對PCOS病人治療方案的選擇提出了不同的意見。長效Gn-RHa降調節方案最早是針對子宮內膜異位癥病人使用的[7]。長效GnRHa降調節后使卵巢處于早卵泡期甚至絕經期水平，內膜異位病灶萎縮，并降低了相關因子及一些自身免疫抗體的產生，從而有助于胚胎著床。多囊卵巢綜合征病人黃體生成素（LH）呈高脈沖分泌，并引起高雄激素血癥，這些激素的異常導致與胚胎粘附、著床相關的特異性基因表達異常，影響子宮內膜蛻膜化，從而影響其容受性；同時胰島素抵抗和糖代謝異常會影響子宮內膜內環境的穩定性，導致胰島素受體減少，降低子宮內膜蛻膜化信號的產生，從而降低子宮內膜容受性[8]。通過使用長效GnRHa，可以充分降調節Gn啟動前的LH、E2，抑制了LH峰的出現及子宮內膜過早向分泌期轉化，從而改善PCOS病人基礎內分泌及代謝紊亂造成的妊娠率降低。

孕酮水平在HCG扳機日升高有可能會影響子宮內膜容受性，從而影響鮮胚周期臨床妊娠率[9，10]。本研究中A組孕酮（P）水平低于B組，結果與李游[11]等的研究結果一致，這與長效長方案降調節后LH水平控制良好有關，從而抑制了卵泡成熟前子宮內膜過早轉化為分泌期，使得子宮內膜容受性得到了改善。Song[12]等的研究認為長效長方案垂體降調節是有效改善子宮內膜容受性的治療方案。PCOS病人稀發排卵、子宮內膜長期受雌激素刺激不能轉化為分泌期，增加了子宮內膜增生過長的發病風險[13]，這都會影響子宮內膜容受性。長效GnRHa使用后雌激素水平非常低，有些病人甚至于達到絕經期雌激素水平，使子宮內膜呈藥物性萎縮后再生長，這更加有利于胚胎的著床。Drakopoulos P等[14]的最新研究認為在COH過程中，孕酮在刺激周期的晚卵泡期升高不但影響子宮內膜容受性，并且影響胚胎質量，而有選擇的全胚冷凍不能完全解決與孕酮升高相關的妊娠結局下降。本研究中A組病人孕酮水平低于B組，而優胚率高于B組，結果提示長效長方案組有較高的優胚率及較好的子宮內膜容受性。但臨床妊娠率及種植率兩組比較無顯著性差異，可能因為樣本例數偏少，且一些病人為防止OHSS選擇全胚冷凍，故無法在控制所移植胚胎質量的基礎上進一步做比較，未來需增加樣本量并考慮胚胎質量后進一步研究。因為長效長方案降調節對垂體功能抑制太深，部分病人Gn啟動過早，所以研究組的Gn使用量明顯高于對照組，差異有顯著性，這與Duan L[15]等的研究結果一致。

綜上所述，本研究認為長效長方案降調節可以降低多囊卵巢綜合征病人超促排卵過程中HCG扳機日孕酮水平，改善子宮內膜容受性，提高卵子質量，從而提高優胚率，可作為多囊卵巢綜合征不孕病人的一個治療優選。