維生素D干預腫瘤微環境的研究進展

李玉華 劉微 劉晴 郭健 張磊 孫美艷

[摘要] 維生素D作為一種多功能激素，參與調節機體的基本生理功能。大量流行病學和Meta分析結果表明，維生素D缺乏與腫瘤的高發病率和不良預后相關。腫瘤并不是獨立的存在，它的發生、生長及轉移與腫瘤微環境密切相關，因此了解腫瘤微環境中不同成分在腫瘤侵襲和轉移中的作用對腫瘤的預防和治療至關重要。最新研究表明，維生素D可通過干預腫瘤微環境中某些成分（如細胞因子、前列腺素、NF-κB信號通路等）從而抑制腫瘤發生發展。該文將對維生素D通過干預腫瘤微環境從而抑制腫瘤發生發展的作用機制進行綜述，為維生素D及其類似物作為未來候選抗腫瘤藥物的研究提供參考。

[關鍵詞] 維生素D;腫瘤;細胞因子;血管;脂肪細胞

[中圖分類號] R4? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1674-0742（2020）10（b）-0195-04

[Abstract] Vitamin D， as a multifunctional hormone， participates in regulating the basic physiological functions of the body. A large number of epidemiological and meta-analysis results show that vitamin D deficiency is related to the high incidence of tumors and poor prognosis. Tumors do not exist independently. Its occurrence， growth and metastasis are closely related to the tumor microenvironment. Therefore， understanding the role of different components in the tumor microenvironment in tumor invasion and metastasis is very important for tumor prevention and treatment. The latest research shows that vitamin D can inhibit the occurrence and development of tumors by interfering with certain components in the tumor microenvironment （such as cytokines， prostaglandins， NF-κB signaling pathways， etc.）. This article will review the mechanism of vitamin D inhibiting the occurrence and development of tumors by intervening in the tumor microenvironment， and provide references for future research on vitamin D and its analogues as candidate anti-tumor drugs.

[Key words] Vitamin D; Tumor; Cytokine; Blood vessel; Adipocyte

維生素D是一種脂溶性類固醇衍生物，主要以兩種形式存在：維生素D2和維生素D3。維生素D3在肝臟微粒體中被25-羥化酶轉化形成25-羥基維生素D [25（OH）D]，然后在腎臟中被1α-羥化酶催化成1，25（OH）2D3，1，25（OH）2D3作為典型的類固醇激素，參與調節鈣穩態和骨代謝。流行病學結果顯示高血清25（OH）D水平與癌癥的發病率和不良預后呈負相關[1-3]。Ma等[4]發現高劑量維生素D攝入和高水平血清25（OH）D可分別使結直腸癌的風險降低12%和33%， Ditsch等人[5]對82例乳腺癌患者的VDR表達情況與患者總生存期的關系進行了研究，發現高VDR表達的患者比低VDR表達患者具有更長的生存期。 Kim等[6]針對13項關于維生素D攝入量、血清25（OH）D濃度以及乳腺癌發病率和預后的Meta分析結果顯示，維生素D攝入量每增加100 IU/d，乳腺癌的發病率降低2%。目前，越來越多的研究表明維生素D可以通過抗炎，抑制血管生成，促進腫瘤細胞凋亡等途徑抑制多種腫瘤的發生。

最新研究表明，維生素D可通過調節腫瘤微環境（tumor microenvironment，TME）來阻止腫瘤進程。腫瘤微環境包括多種細胞，細胞外基質，血液系統以及氧化自由基等。這些復雜的組分處于一個動態的變化過程中，為腫瘤細胞的增殖和轉移提供生長環境和物質條件。其中，細胞成分包括腫瘤細胞、腫瘤相關成纖維細胞、免疫細胞、內皮細胞和脂肪細胞等。細胞外基質包括炎性細胞因子、趨化因子、粘附分子和生長因子等。腫瘤微環境已成為腫瘤治療的新靶標，它為腫瘤細胞的增殖、轉移提供適宜的生長環境及物質條件，促進其發生發展，了解腫瘤微環境中不同組分在腫瘤侵襲和轉移中的作用對腫瘤的預防和治療至關重要[7]。該文將重點對維生素D干預腫瘤微環境的腫瘤抑制機制進行全面系統的闡述。

1? 維生素D和細胞因子

炎癥細胞通過分泌不同的細胞因子構成腫瘤炎癥環境，引起腫瘤增殖和轉移[8-9]。研究發現，多種腫瘤患者血液中的細胞因子水平（IL-1β，TNF-α，IL-6和IL-8）明顯高于健康人群。多項研究表明，維生素D可以通過對一些重要的細胞因子調節免疫應答反應發揮腫瘤抑制作用。

IL-6是一種促炎細胞因子，是前列腺癌和結直腸癌進展中的關鍵因子。例如，IL-6通過p38-MAPK和JAK-STAT通路上調Mcl-1基因轉錄，抑制TRAIL誘導的腫瘤細胞凋亡。IL-6也可刺激基質金屬蛋白酶（MMPs）的表達促進腫瘤的轉移和侵襲。有研究表明[10]，維生素D可能抑制p38-MAPK的合成達到降低IL-6的水平，表明其在癌細胞中具有顯著的抗炎作用。

IL-8是重要的血管生成因子，其通過促進腫瘤細胞的增殖和MMP-2、MMP-9的表達，增加膠原酶活性，抑制腫瘤細胞凋亡，從而促進腫瘤的發生，遷移和侵襲。Bao等[11]發現前列腺癌細胞IL-8的分泌通過NF-κB通路被抑制，從而減少血管生成。另外，在結腸癌細胞中的研究表明，1，25（OH）2D3與其類似物同樣降低了IL-8的產生。

TGF-β和IL-10作為炎癥負調控因子具有抑制免疫監視和募集炎性細胞的功能。 IL-10可以通過抑制T淋巴細胞和抗原遞呈細胞作用促進肺癌生長，TGF-β通過刺激上皮-間質細胞轉化，增加腫瘤細胞侵襲力和促進血管生成[12]。研究表明，1，25（OH）2D3可通過抑制MAP途徑刺激分泌IL-10和TGF-β以減輕過度炎癥反應從而抑制腫瘤的發生。

2? 維生素D和前列腺素（PGs）

PGs是促進腫瘤發生、生長的促炎性分子，其中，PGE2是其主要活性成分。在不同的惡性腫瘤如結腸癌、乳腺癌、肺癌和前列腺癌中均觀察到PGE2水平增加[13]。PGs與特定受體結合，在介導細胞增殖、分化和凋亡等方面發揮關鍵作用。PGs、PGs相關代謝酶和PGs受體（EP）的升高均與腫瘤的發生密切相關。

PGE2與EP2之間的相互作用可產生正反饋信號，上調TNF-α，IL-6，CXCL1和COX-2水平，從而通過增加炎癥反應促進腫瘤發生[14]。EP2和EP4也可調節乳腺癌細胞中的負責催化雌激素合成的芳香化酶的表達。COX是PGs合成的關鍵酶，它具有兩種異構體，COX-1和COX-2。COX-2在炎癥和腫瘤發生過程中起重要作用。COX-2可促進腫瘤微血管的形成并參與腫瘤發展過程。相關研究發現，COX-2在肺腺癌細胞中的高表達激活TK受體活性并誘導VEGF-C基因的過量表達，進而促進腫瘤血管生成。另一方面，COX-2的過度表達對腫瘤細胞的凋亡具有顯著的抑制作用。COX-2可以通過激活Bcl-2基因途徑來抑制腫瘤細胞的凋亡。15-羥基前列腺素脫氫酶（15-PGDH）是COX-2的拮抗劑，對癌癥的發展有強烈的抑制作用。有學者在正常結腸和結腸癌組織中檢測15-PGDH的表達情況，結果顯示15-PGDH的表達在結腸癌組織中顯著降低。總之，維生素D通過3種機制抑制PGs的合成：降低PGs受體和COX-2的表達，增加15-PGDH表達。

3? 維生素D和 MKP5

絲裂原活化蛋白激酶磷酸酶5（MKP5） 是一類選擇性地使MAP激酶中關鍵性的絲/蘇氨酸和酪氨酸殘基雙重底物特異性脫磷酸的磷酸酶，MKP5可抑制p38活性，而p38的激活可刺激促炎細胞因子的增加，促進炎癥反應。1，25（OH）2D3可通過干擾炎性細胞因子如TNF-α的信號上調MKP5的表達，起到預防或治療早期前列腺癌的效果。

4? 維生素D和 NF-κB信號通路

NF-κB是一種真核轉錄因子，它是由p50和Rel A組成的異二聚體（p65）。NF-κB在炎癥反應和促進惡性腫瘤中起主要作用，它通過激活NF-κB下游基因（包括G1/S-Cyclin-D1和c-myc）刺激細胞生長，從而導致細胞增殖[15]。NF-κB還可以誘導血管內皮生長因子VEGF和細胞因子的表達，主要是IL-8通過結合腫瘤或腫瘤血管內皮細胞的CXCR-2受體促進腫瘤的生長和轉移。

研究證明，1，25（OH）2D3通過調節NF-κB信號通路抑制炎癥反應。用1，25（OH）2D3治療前列腺癌細胞導致IL-8分泌減少從而抑制血管生成。1，25（OH）2D3還可以通過增加IκB mRNA的穩定性，從而減少NF-κB的核轉移。1，25（OH）2D3還可以抑制結直腸癌細胞中NF-κB復合物的p65亞基的活化，從而阻止NF-κB與DNA的結合。因此，1，25（OH）2D3可以通過抑制NF-κB信號通路作為腫瘤的有效抑制劑。

5? 維生素D和脂肪細胞

越來越多的研究表明[16]，脂肪組織與腫瘤的發生發展密切相關。過量的脂肪堆積導致血液中雌激素水平增加，使微環境維持低炎狀態。在慢性炎癥狀態下，脂肪細胞可分泌多種不同的細胞因子、趨化因子、腫瘤壞死因子和血管內皮生長因子。肥胖誘發的炎癥在腫瘤發生中起重要作用。瘦素由白色脂肪組織產生，可能通過JAK-STAT途徑、NF-κB途徑和WNT途徑促進雌激素敏感癌癥的產生。另外，瘦素還可誘導上皮-間質細胞的轉化。Kaiappan等[17]發現，1，25（OH）2D3可通過調節miR-498降低由瘦素引起的ERα和端粒酶的激活從而抑制雌激素敏感性腫瘤的生長。另外，1，25（OH）2D3還可降低瘦素引發的炎癥反應。

6? 維生素D和血管生成

血管生成是腫瘤發生和轉移的重要步驟。腫瘤血管生成由多種因素調控，包括VEGF、bFGF、HGF、TNF、IL-8等[18-19]。VEGF可誘導血管內皮細胞分泌多種蛋白酶，它們在血管基底膜和細胞外基質降解中起到至關重要的作用。早期研究表明，1，25（OH）2D3是腫瘤細胞血管生成的有效抑制劑。在人類胰腺癌細胞中，1，25（OH）2D3降低MMP-9的表達和活性，同時增加金屬蛋白酶組織抑制劑1（TIMP-1）的活性，從而降低血管生成和腫瘤侵襲。如上所述，1，25（OH）2D3通過誘導MKP5表達使p38失活，進一步促進抗血管生成作用。此外，1，25（OH）2D3及其類似物-DG通過調節MMP2和MMP-9來減少腫瘤細胞的侵襲。

7? 維生素D和氧化應激

氧化應激指當機體受到應激刺激時，體內會產生高水平活性氧（ROS），從而導致氧化-抗氧化體系失衡。幾乎所有的腫瘤細胞都會出現氧化-抗氧化失衡狀態，不僅會導致組織損傷，而且會造成基因突變。在缺氧環境中，ROS水平升高的惡性腫瘤更可能侵襲和轉移。

因此，維持抗氧化防御系統應該是防止腫瘤發展的關鍵步驟。越來越多的數據表明[20-21]，維生素D可以通過促進抗氧化作用來保護氧化應激誘導的組織損傷。臨床試驗表明，補充維生素D可減少結直腸上皮隱窩細胞中氧化損傷標志物8-羥基-2'-脫氧鳥苷水平。當用1，25（OH）2D3預處理HUVEC細胞，檢測到胞質NRF2蛋白濃度顯著增加，NRF2是內源抗氧化防御系統的關鍵調節蛋白，與抗氧化應答元件（ARE）結合，啟動轉錄后發揮抗氧化酶和抗氧化保護作用[22]。維生素D也可降低細胞ROS水平，導致抑制單核細胞分泌的促炎細胞因子MCP-1和IL-8。但是，維生素D是否能夠通過抗氧化作用抑制腫瘤的發生和侵襲仍需實驗進一步驗證。

綜上所述，目前，大量流行病學調查顯示，維生素D缺乏與多種腫瘤的高發病率相關，實驗數據也已證實維生素D可以通過多種方式抑制腫瘤的發生和轉移，其中，對腫瘤微環境相關因子和信號通路的干預機制越來越引起關注，腫瘤微環境在調節腫瘤發生和轉移過程中起關鍵作用，以腫瘤微環境中的組分作為新靶點的治療方法能克服許多目前傳統治療方式的限制。維生素D通過影響腫瘤微環境而抑制腫瘤的作用機制需要進一步探討和研究，維生素D及其類似物作為抗腫瘤藥物的候選仍需要更多的前瞻性干預實驗提供直接證據。

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（收稿日期：2020-07-19）