基于腸肝軸探討中醫調肝運脾法論治原發性肝癌*

劉希敏 袁 群

常州市中醫醫院治未病中心 （江蘇 常州，213003）

全球范圍內，超過85%的肝癌發生在發展中國家［1］。據統計，2010年我國肝癌發病人數35.9萬例，占同期全國癌癥發病總人數的11.6%［2］。在肝癌的治療上，西醫的治療手段包括手術（肝切除術或肝移植術）、經肝動脈化療栓塞術、生物治療（靶向治療、基因治療、免疫治療）、局部消融治療、放化療等。由于原發性肝癌是異質性最強、侵襲性較高的難治性惡性腫瘤，且多數患者合并有肝炎、肝硬化，因此總體上肝癌患者的治療效果不佳，尤其是不能手術的晚期肝癌患者［3］。2012年我國肝癌死亡人數約38.3萬例，占同期癌癥死亡總人數17.4%［2］。這使得中醫藥治療成為很多患者的選擇，目前臨床上普遍采用中西醫結合療法來提高原發性肝癌的總體療效。通過對原發性肝癌中醫病因病機的歸納總結發現，多數中醫醫家認為，肝脾兩臟虛衰是肝癌發生的根本原因，治療上應從肝脾入手，因此調肝運脾法成為首要治則。

近年來隨著現代醫學對腸道與肝臟疾病關系的深入研究，“腸肝軸”有望成為預防慢性肝病進展和肝癌發展的目標。這與中醫從肝脾論治肝癌的理念不謀而合。中醫“肝”的概念包括現代解剖學意義上的“肝臟”，而中醫脾與西醫學脾臟器名雖同實卻異，中醫“脾”的功能包括了現代醫學“腸”的功能。本文將基于西醫腸肝軸的最新研究來探討中醫調肝運脾法治療原發性肝癌的科學性，完善中醫治療的理論；同時借中醫治肝的思維協助西醫更好地挖掘腸肝之間的聯系，為肝癌以及其他肝腸疾病的治療開創新的現代治療方案。

1 腸肝軸與原發性肝癌

由于門靜脈系統的聯系、腸道和肝臟緊密的解剖位置以及雙向的生理作用產生了腸肝軸這一概念。正常情況下，腸道具有包括機械、生物、化學、免疫在內的四重屏障［4］。腸黏膜上皮細胞、細胞間緊密連接以及菌膜構成的機械屏障；腸道微生物群構成的生物屏障；腸黏膜上皮分泌的黏液、消化液及腸腔內正常寄生菌產生的抑菌物質構成的化學屏障以及腸黏膜淋巴組織（包括腸系膜淋巴結、肝臟庫普弗細胞）和腸道內漿細胞分泌型抗體構成的免疫屏障。由于有這四重屏障，腸道代謝產物幾乎不通過腸黏膜，腸道內環境得以穩定。腸道微生物群在上述四重屏障中起著舉足輕重的作用。一方面，正常的微生物群是腸道的天然的屏障；另一方面，其產生的抑菌物質又構成化學屏障。而實質上，腸道微生物群的作用還體現在代謝和免疫方面。我們人體腸道有超過100萬億個細菌定植，這些細菌具有比人類基因組多150倍的復雜基因組，通過參與消化、合成維生素B、調節免疫、促進血管生成和神經功能等方式，在人體健康的生理和病理條件中發揮重要作用［5］。借助腸肝軸，腸道微生物群也與肝臟形成了復雜的相互作用的網絡，在代謝、免疫和神經內分泌之間進行調節和穩定。例如，在正常生理情況下，短鏈脂肪酸丁酸和乙酸（通過腸道微生物群發酵的膳食纖維的最終產品）可以通過表觀遺傳機制誘導調節性T細胞來抑制腸道以及肝臟炎癥［6］；短鏈脂肪酸與G蛋白偶聯受體結合，可以參與控制肥胖［7］。同樣在病理狀態下腸道微生物群對肝臟疾病的發生和發展也非常重要。現代人復雜的飲食習慣，如過量攝入酒精、高脂肪飲食以及腌制食品等，使得大量有害的腸道微生物成分在腸道增殖，一方面打破腸道的正常生態環境，產生超負荷的細菌代謝物，另一方面有害菌種及其代謝物破壞腸壁，造成腸道滲漏，致使腸源性內毒素透過滲漏的腸壁進入血液，與之關系密切的肝臟即會直接承擔腸道內環境改變所帶來的后果。例如脂多糖、革蘭陰性菌的外膜成分、脂磷壁酸、細胞壁革蘭陽性細菌的成分分別與Toll樣受體（TLR）4和TLR2相互作用，并通過先天免疫反應誘導炎癥，促進肝纖維化和癌癥。也可導致細胞因子和COX-2的表達，產生促進肝臟腫瘤生長的微環境，引起肝損傷并誘導應激反應信號傳導，加速慢性炎癥和肝臟疾病的進展［8-10］。此外，膽汁酸通過作為核受體轉錄因子的配體調節肝細胞或腸上皮細胞的代謝途徑，維持肝臟的穩態［11］。然而膽汁酸在腸道微生物群作用下生成次級膽汁酸，如脫氧膽酸和石膽酸，這二者易引起肝損傷并誘導應激反應信號傳導，從而引發肝臟腫瘤［12］。

由于越來越多的證據支持肝癌中腸肝軸的發病機制，多項針對相關途徑的臨床試驗與研究正在進行中，以減少或阻止肝癌的發展。Ma等［13］發現趨化因子CXCL16在肝竇內皮細胞上的表達有助于肝臟自然殺傷T（NKT）細胞的積聚。原代膽汁酸已在肝臟中合成并參與膳食脂肪吸收，但是一旦被梭菌屬物種代謝為次級膽汁酸，便增加了肝竇內皮細胞對趨化因子CXCL16的表達。他們利用多種小鼠模型，發現利用抗生素治療可以改變腸道微生物組，降低肝臟竇內皮細胞的繼發性膽汁酸和CXCL16表達，抑制肝臟NKT細胞的積累，并抑制針對原發性和繼發性肝腫瘤的抗腫瘤免疫應答以減少腫瘤生長和肝轉移。多項研究顯示理想的益生菌可以提供腸道穩態所需的微生物，對抗有害細菌的增殖和新陳代謝，加強腸道屏障，防止細菌移位，限制毒素的吸收，減少腸道炎癥，并積極調節免疫系統。另外，益生菌可對黃曲霉毒素B1等致癌物質起到解毒作用［14］。除抗生素、益生菌之外，潛在的治療藥物還包括TLR4拮抗劑、法尼醇X激活受體（膽汁酸核受體）激動劑和糞菌移植等，這些藥物或是手段都是依托腸道微生物群對肝臟的調節作用。

2 調肝運脾法與原發性肝癌

中醫理論中對肝、脾二臟關系探討淵源已久。但凡中醫提到肝脾關系，皆會追溯到《金匱要略》中“見肝之病，知肝傳脾，當先實脾”，這句話解釋了肝病的傳變規律，作為木臟，肝患病易乘脾土，告誡我們應在疾病未傳至脾時，提前調補脾臟。我們知道中醫提倡五臟一體觀，實際上這句話給我們傳達的主旨并不僅僅局限于肝病及脾，更重要的是告訴我們，應從整體觀念出發，把握疾病在臟腑間的傳變規律。因此，不僅肝病可以傳脾，相反脾病也可傳肝，正如《素問· 五行運大論》指出：“氣有余，則制己所勝而侮所不勝；其不及，則己所不勝，侮而乘之，己所勝，輕而侮之”。《金匱要略》又云：“實脾，則肝自愈”，這告訴我們在治療肝病的同時，重視調補脾氣，脾臟健運正常，不受邪侵，繼而肝臟才能復愈。這種肝病實脾、肝脾同治的理念在后世得到了進一步完善。如張錫純《醫學衷中參西錄》言：“欲治肝者，原當升脾降胃，培養中宮，俾中宮氣化敦厚，以聽肝木自理”；清代葉天士言“補脾必以疏肝，疏肝即以補脾也”，臨證多重視肝脾同調。

至于現今，對肝脾之間生理、病理上的關系研究的更加透徹。肝、脾二臟同屬中焦，是氣血化生、維持氣血正常運行的關鍵。《圣濟經》云：“肝者，乃春陽發動之始，萬物生化之源”，而自古有云“脾為后天之本、氣血生化之源”，由此可見，肝脾在氣血的化生過程中是不可或缺的。生理上，肝脾二臟各司其職的同時又不免相互影響，《醫學衷中參西錄》云：“肝脾者，相助為理之臟也”。一方面，肝可“疏木助運”，助脾運化；另一方面，“木植于土”，脾運化水谷以助養肝血。肝脾二臟相互調和，氣機升降有常，血液循行有序，即為氣血相衡之態。病理上，肝病不能藏血、失其疏泄，致使氣血失和，血脈不暢，氣滯血瘀；脾病則運化失職，氣血乏源，水濕內生，氣虛血瘀。若是肝失疏泄過度，氣機過于升發，又或情志抑郁，肝氣郁結，則肝木乘脾，將影響脾臟功能，導致脾主升清失職，清陽與濁陰無法各歸其所，最終五臟六腑陰陽失衡、氣血虧虛，機體呈現亞健康狀態。若是脾氣虧虛不能運化水液，聚液成濕，濕邪壅滯中焦，濕壅木郁，則又易影響肝臟功能；肝氣郁結加之脾虛供血乏源，導致肝藏血不足，肝體失養，最終形成肝郁脾虛、氣血不和之證。鑒于此，肝脾同治廣泛應用于慢性肝臟疾病治療。

肝癌在現代醫學中獨成一病，而中醫學并沒有這一病名，而是歸屬于“積聚”“黃疸”“肝積”“脅痛”“鼓脹”等范疇。對于肝癌的病因，古代中醫理論體系中也沒有形成共識。但是從散在的各種類似疾病的闡述中，不難看出脾失健運在肝癌發病中的作用得到了古代醫家的一致認可。如《難經·五十六難》曰：“脾之積，名曰痞氣。在胃脘，腹大如盤，久不愈。令人四肢不及，發黃疸，飲食不為肌膚”；明代李梃在《醫學入門》中提出“五積六聚皆屬脾”的觀點。現代中醫學者在傳統中醫理論的基礎上，對肝癌的病因病機進行了研究分析，并總結了治則。花寶金認為腫瘤的發病起于氣機升降失調，導致血瘀、痰濁漸成癌毒，對于肝癌而言，病機常為肝郁脾虛。治療上，花教授認為，肝體陰而用陽，肝主疏泄屬陽，肝藏血屬陰，因此治療肝癌一方面要調暢氣機，另一方面要重視健脾，善用滋陰養血［15］。于爾辛教授認為，在肝癌形成前，已有較長時期的脾胃病存在；并且盡管肝癌發展過程中癥狀多樣，但脾虛貫穿始終［16］。因此肝癌的“標”在于肝，“本”在于脾，建立辨證以脾虛為主、治療以健脾為主的肝癌治療思路。李佩文認為肝癌的病機應當重視肝郁血瘀，肝郁、脾虛、血瘀為肝癌發病的主導因素，“濕、瘀、毒、虛”貫穿于肝癌病證的始終［17］。治療上辨證辨病為重，在疏肝的同時重視養胃，認為適時加以健脾養胃之品往往會提高療效。陳婧等［18］提出肝癌基本病機是脾虛肝郁，早中期以肝郁為重，中晚期以脾虛為甚。認為應根據本虛標實的病因病機辨證論治，早中期以疏肝解郁、調暢氣機為主，中晚期則以健脾益氣、扶正祛邪為主。

3 基于腸肝軸討論調肝運脾

3.1 有助于調節腸道菌群 一些研究觀察到慢性肝病患者的腸道微生物群組成的顯著變化，特別是有益菌群的減少和病原菌的增加。一項納入非酒精性脂肪性肝病相關性肝硬化和肝細胞癌（HCC）患者的研究發現，與健康個體相比，HCC組中擬桿菌和瘤胃菌科增加，雙歧桿菌減少，隨著疾病的進展，這些變化變得更加突出［19］。這提示我們腸道微生物群在肝病（包括肝癌）發展中的作用十分顯著。近年來，中醫藥對腸道微生物的調節日益受關注。以四君子湯、七味白術散、參苓白術散等為代表的健脾方對腸道微生態的調節研究較多，多項研究發現健脾方可以通過改善腸道菌群的數量及質量，尤其有助于雙岐桿菌和乳桿菌等有益菌的恢復來調節腸道微生態；此外，還可緩解有菌群失調引發的內毒素血癥對肝臟細胞帶來的傷害［20］。李海燕等［21］通過小白鼠腹腔注射D-氨基半乳糖制備肝損傷模型，觀察四君子湯對小鼠腸道正常細菌、組織二胺氧化酶（DAO）活性、血內毒素（LPS）含量的影響及肝臟病理學影響。結果顯示急性肝損傷時腸桿菌、腸球菌數量明顯上升，乳酸桿菌、雙歧桿菌數量顯著下降，DAO活性下降，LPS含量明顯上升，而四君子湯治療后小鼠雙歧桿菌與乳酸桿菌的數量均明顯升高，腸桿菌與腸球菌數量顯著降低，同時腸黏膜DAO活性穩步升高，循環LPS含量顯著降低。由此推測四君子湯可能通過調整菌群失調、維護腸黏膜結構和功能的完整性，來減少內毒素產生及易位。另外，中藥治療組丙氨酸氨基轉移酶（ALT）和天門冬氨酸氨基轉移酶（AST）顯著下降，這提示四君子湯對肝損傷有保護作用。有研究證實七味白術散、四君子湯對有害菌金黃色葡萄球菌、產氣桿菌和沙門菌等具有明顯的抑制作用，能夠促進乳酸菌、酵母菌等有益菌的生長，能提高腸道酶活性［22，23］。劉靖［24］采用調肝運脾方——痛瀉要方治療腹瀉型腸易激綜合征患者，并觀察其對腸道菌群的影響，發現腸道益生菌乳酸桿菌在用藥后增加，腸道致病菌變形菌門在用藥后減少。

3.2 有助于調整腫瘤炎性環境 肝癌是一種與炎性反應密切相關的腫瘤，大約90%的肝癌是由慢性肝臟炎癥發展而來。參與腫瘤新生血管生成的促血管生成因子，如纖維母細胞生長因子、血管內皮生長因子（VEGF）等以及炎性因子包括白細胞介素（IL）-6、IL-8、IL-17和腫瘤壞死因子-α（TNF-α）等構成了炎性環境的非細胞成分；腫瘤相關成纖維細胞、肝星狀細胞、巨噬細胞和內皮細胞構成炎性環境的細胞成分，這二者構建了一個有利于肝臟腫瘤細胞生長的微環境［25］。

從中醫角度看，人體的臟腑功能和氣血陰陽平衡狀態在炎性微環境中被打破，氣血失調是腫瘤生長、轉移的根本原因，而上文提到，氣血之本在肝脾二臟。通過調肝運脾，改善氣血運行狀態，可以起到抑制腫瘤的作用。胡小劍等［26］通過四氯化碳／乙醇誘發建立小鼠肝癌模型以及肝郁脾虛型肝癌模型，發現后者的死亡率明顯高于前者；考慮肝郁脾虛顯著損害腦、腸、肝組織及腸-肝-腦互作，這顯著增加急性系統性炎癥、多器官功能衰竭以及小鼠慢性肝臟炎性增生性損傷和惡性化。用調肝運脾方小柴胡湯灌胃肝郁脾虛組小鼠之后發現其死亡率顯著降低，且存活小鼠的小腸盲腸損害、盲腸積糞、肝損害明顯降低。考慮小柴胡湯可以通過降低腸-肝-腦損傷，改善它們之間的相互作用，抵御肝郁脾虛和四氯化碳／乙醇誘導的腸-肝-腦損傷以及其引起的炎性反應。李晉等［27］也通過動物實驗發現小柴胡湯可以明顯降低由四氯化碳引起的ALT、AST異常升高，并改善其病理損傷，起到抗大鼠肝纖維化作用。

此外，現代藥理實驗也證實了中醫藥可以通過調節機體免疫功能、影響腫瘤細胞的信號轉導通路、調控癌基因及抑癌基因的表達和抑制腫瘤血管生成方面對肝腫瘤炎癥微環境起到干預作用。盧海林等［28］探討中醫健脾益氣名方補中益氣湯的抗腫瘤效應，設立中藥組與對照組，測定治療前后原發性肝癌患者血清中TNF-α、IL-8的含量，結果提示肝癌患者血清中TNF-α、IL-8含量較正常人明顯升高，且臨床Ⅲ期患者血清TNFα、IL-8含量明顯高于Ⅰ期；與空白組對比，補中益氣湯能降低患者血清TNF-α、IL-8的含量。劉展華等［29］將肝癌大鼠模型分為正常空白組、對照組、健脾理氣組3組，健脾理氣組予健脾理氣方（黨參、茯苓、白術等）水煎醇沉后混于飼料中服用，結果提示健脾理氣方能降低肝細胞癌大鼠模型微環境中調節性T細胞數量，進而改善微環境中的免疫耐受狀態，達到抑制HCC細胞發生發展及轉移的目的。

3.3 有助于控制肝癌轉移 肝癌的高死亡率很大程度是因為肝癌易于轉移的特性。有報道顯示，射頻等針對肝癌的局部治療，其腫瘤切除率明顯低于治療后的轉移復發率，即使是肝移植的患者，轉移復發仍然是患者要面臨的首要問題［30］。如何控制肝癌轉移，成為治療肝癌的重要研究方向。

歷代中醫家對癌轉移的病機認識可以大致歸納為氣滯、血瘀、痰凝、毒聚和正氣內虛等方面。在正氣不足的基礎上，痰、瘀、癌毒等濁物隨氣而走，遍及血脈、肌肉、筋骨，甚至五臟六腑，隨處沉積，形成了腫瘤的轉移灶。中醫認為正常流轉的氣血就像運載癌毒細胞的載體，在腫瘤的轉移過程中發揮重要的作用。因此在治療上從氣血之本肝脾入手，調和氣血運行，可以緩解腫瘤周圍組織微循環障礙，降低血液黏滯度，從而抑制血小板聚集，防止癌栓形成。此外，若是氣血運行不循常道，不僅癌毒沉積，也會在局部形成缺血缺氧狀態。通過行氣活血改變腫瘤組織缺血缺氧的環境，平衡血管生成正負反饋機制，從而降低腫瘤細胞發生轉移的機率。鐘崇等［31］制作人肝癌MHCC97裸鼠模型，將其分為高、低轉移中藥組與高、低轉移空白組，中藥組予健脾化瘀中藥（人參、白術、茯苓、山藥等）喂服，觀察轉移灶的形成、瘤重、瘤體大小、肝內外轉移、細胞凋亡峰百分率之間影響的差異。結果提示健脾化瘀中藥能夠有效地抑制肝癌的肝外轉移，尤其對高轉移細胞株的肝外轉移抑制更明顯。

臨床報道證實，缺血缺氧的微環境能反饋性增加血管生成因子的表達，增加新生微血管，從而為癌組織的侵襲轉移提供充足的氧分和營養物質，加之肝臟為雙重血供的器官，肝癌細胞的增殖與轉移與血管生成關系密切［32］。VEGF信號通路是調控新生血管的關鍵信號通路，VEGF及其受體是較強的促血管生成因子，被認為與誘導腫瘤微血管生成密切相關［33］。董孟佳等［34］建立SMMC-7721肝癌荷瘤裸鼠模型，觀察健脾活血方（黃芪、太子參、茯苓、白術、山藥、薏苡仁等）對腫瘤細胞凋亡和血管生成的影響。設立空白組、模型組、5-Fu組和健脾活血方高、中、低劑量組，2周后比較各組裸鼠體質量、瘤質量和抑瘤率，免疫組化檢測VEGF和VEGF受體2（VEGFR-2）的蛋白表達，計算微血管密度（MVD）表達，結果提示，健脾活血方對肝癌MVD、VEGF和VEGFR-2具有明顯的下調作用，并與藥物濃度呈正相關，健脾活血方可能通過作用VEGF和VEGFR-2這2個靶點，實現控制血管生成，達到抑制腫瘤生長的目的。

本文基于西醫腸肝軸理論闡述了中醫治肝從肝、脾入手的理論基礎，提出中醫調肝運脾法可通過調節腸道菌群、調整腫瘤炎性環境、抑制腫瘤細胞轉移三個方面控制肝癌。目前，調節腸道菌群已成為肝癌治療的新方向，雖然臨床使用的調節菌群藥物中只有少數被證實有延緩HCC發展的作用，且安全性尚未得到證實，但是結合中醫治肝理論，重視中醫調肝運脾與調節腸道菌群之間的聯系，為肝癌中西醫結合治療手段的挖掘提供了新思路。