動脈粥樣硬化是怎樣形成的?

文/中日醫院心臟科主任醫師 柯元南 圖片提供/壹 圖

動脈粥樣硬化是一個病理學名詞，是指在動脈內膜上發生的局部脂質積聚、纖維組織增生和鈣質沉著，形成斑塊。由于斑塊外觀呈黃色、粥樣，因此稱為動脈粥樣硬化。動脈粥樣硬化是心腦血管病中最常見的病理類型，主要累及身體內的大中型動脈，如主動脈、冠狀動脈、頸動脈、腦動脈、腎動脈、股動脈等，分別引起不同的動脈粥樣硬化性疾病。其中，冠狀動脈和腦動脈粥樣硬化引起的心肌梗死和腦卒中是人類死亡的主要原因之一。

粥樣硬化斑塊這種病理改變只發生在動脈，靜脈由于其結構特點一般不會發生。但是，在靜脈血管移植到動脈后(如作為橋血管移植到冠狀動脈)，由于橋血管內承受的壓力是動脈的較高壓力，經過一段時間，該橋血管的管壁增厚并動脈化，這種動脈化后的橋血管也能發生粥樣硬化性病變。

動脈粥樣硬化的主要危險因素

動脈粥樣硬化的主要危險因素有血脂異常特別是低密度脂蛋白(LDL)和脂蛋白(a)[LP(a)]異常、高血壓、糖尿病和遺傳因素(心腦血管病早發的家族史)；另外，體力活動少、吸煙、肥胖、血同型半胱氨酸(Hcy)和血尿酸(UA)升高等，對動脈粥樣硬化的發生也有一定影響。

動脈粥樣硬化斑塊的形成

目前公認的動脈粥樣硬化形成學說是“脂質-炎癥學說”。

脂質中富含膽固醇的低密度脂蛋白顆粒直徑比較小(20 納米左右)，容易進入動脈內膜，如果有高血壓、糖尿病、肥胖、吸煙等動脈粥樣硬化的危險因素存在，動脈內膜受到損傷，LDL 顆粒就更容易進入動脈內膜。LDL 顆粒進入動脈內膜后可被氧化修飾，成為氧化LDL(oxLDL)。oxLDL 是人體本來沒有的物質，可以引起動脈內膜的炎癥反應，刺激動脈內膜細胞分泌一些細胞因子，如白介素-1(IL-1)和細胞黏附因子等，可以使血液中的單核細胞黏附到動脈內膜，進而進入動脈內膜并演變成巨噬細胞。這些巨噬細胞中的清道夫受體可以識別并吞噬動脈內膜中被氧化修飾了的富含膽固醇的oxLDL 顆粒，形成泡沫細胞。泡沫細胞死亡后，其中的膽固醇就會沉積在動脈內膜中。這些膽固醇結晶可以刺激內膜底部平滑肌細胞遷移、增生和纖維化，最后也可以有鈣質的沉積，形成以膽固醇為核心的動脈粥樣硬化斑塊。動脈粥樣硬化斑塊的形成是一個漫長的過程，有報道在兒童時期的主動脈壁上已經有動脈粥樣硬化早期的黃色脂質條紋。研究者發現，越南戰爭中死亡的尚年輕的美國士兵的冠狀動脈，許多已經有明顯的粥樣斑塊，只不過還沒有達到嚴重狹窄引起臨床癥狀的程度。

脂質-炎癥學說是目前大家公認的動脈粥樣硬化形成學說：膽固醇沉積是最主要的一環，沒有膽固醇也就沒有動脈粥樣硬化；高血壓、糖尿病、吸煙等心血管病的危險因素，可以引起機體炎癥反應，降低動脈內膜的功能和完整性，使得低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)更容易進入動脈內膜，是形成動脈粥樣硬化的輔助因素。

支持“脂質-炎癥學說”的證據

脂質-炎癥學說是經過對動脈粥樣硬化長期觀察和研究形成的，雖然還不能說是十全十美、無懈可擊，但是已經有無數的證據支持。

●病理學檢查所有動脈粥樣硬化斑塊的病理顯示，都含有膽固醇結晶。

●動物實驗用膽固醇喂飼家兔，可以造成動脈粥樣硬化模型。

●家族性高膽固醇血癥家族性高膽固醇血癥是一種家族性遺傳性疾病，患者血膽固醇極高，雜合子者血膽固醇比健康人高2～3 倍，純合子者血膽固醇更高，甚至比健康人高4～6 倍。這些人極易發生動脈粥樣硬化性疾病。純合子者10 歲左右便可能出現冠心病癥狀，大多在30 歲以前死于動脈粥樣硬化性心血管病。雜合子者可在30～40 歲出現冠心病癥狀，也明顯比非家族性高膽固醇人群提前。

●流行病調查流行病調查顯示，冠心病與人群血膽固醇水平相關，其中最有說服力的是美國的Framingham 心臟研究，我國也有類似的研究。北京人群血脂調查研究顯示，從1984年到1999年的15年間，北京男性和女性人群膽固醇水平增加了24%，與此相對應45～54 歲男性和女性的冠心病死亡率分別增加了49%和40%，其他各年齡組的冠心病死亡率也都有明顯升高。通過歸因分析發現，這些冠心病死亡率的增加，77%歸因于血膽固醇的升高，而歸因于高血壓、糖尿病、吸煙等因素的僅占23%。

●他汀類藥物降低膽固醇的臨床研究用他汀類藥物預防冠心病及腦卒中的臨床研究顯示，他汀類藥物可以通過降低LDL-C 和炎性因子水平，使心肌梗死、腦卒中等心腦血管事件大幅度減少。

1994-1998年，較早期的他汀類藥物與安慰劑對照的預防冠心病5 個臨床研究(其中3 個冠心病二級預防研究，2 個冠心病一級預防研究)顯示，無論哪種他汀類藥物，都可以降低冠心病死亡率和心血管病發生率。

2001-2005年，11個不同他汀類藥物針對急性冠脈綜合征、老年人、糖尿病、高血壓等特定人群的二級預防和一級預防也取得了成功。

2006-2011年，發現用他汀類藥物進行積極的降脂治療，可以使動脈粥樣硬化斑塊有所縮小和消退。同時發現，他汀類藥物用于腦卒中的二級預防也可以獲益。

●其他降低膽固醇藥物的臨床研究除了他汀類藥物降低LDL-C 預防冠心病可以獲益外，近些年用新型的降膽固醇藥物Kexin 樣前轉化酶枯草桿菌蛋白酶9(PCSK9) 抑制劑(Evolocumab，依洛尤單抗，商品名Repatha，瑞百安)和alirocumab(阿利羅單抗，商品名Praluent，波立達)進行的兩項隨機雙盲大規模臨床試驗顯示，對他汀類藥物+依折麥布治療LDL-C仍未達標(＜70mg/dl)的冠心病患者，用PCSK9 抑制劑將LDL-C繼續降低50%～60%，可進一步降低冠心病患者的死亡率。

●抑制炎癥的臨床研究CANTOS 研究是一項觀察冠心病患者能否從抗炎治療獲益的大規模隨機雙盲臨床研究，冠心病患者在標準規范治療的基礎上，用卡那奴單抗(拮抗炎癥因子白介素-1β的單克隆抗體)或安慰劑治療冠心病。結果顯示，與安慰劑組對照，卡那奴單抗組炎癥指標高敏C 反應蛋白(hsCRP)降低39%，主要終點(非致死性心梗、非致死性卒中和心血管死亡)降低15%。這項臨床研究提示，在動脈粥樣硬化形成過程中，除了LDL-C 外，炎癥因子也參與其中。

由于有眾多證據的支持，目前動脈粥樣硬化的“脂質-炎癥學說”已經被公認，降低LDL-C 和抑制炎癥反應，被認為是預防冠心病的主要切入點。