新型姜黃素類似物的合成以及初步抗腫瘤活性分析

徐寧

(西安文理學(xué)院 陜西省 西安市 710065）

引言

在日常腫瘤是一種常見的慢性以及較難徹底治愈的疾病，分為良性腫瘤和惡性腫瘤兩種類型[1]。腫瘤的發(fā)生主要是因為人體機(jī)體在各種致瘤因子的作用下，導(dǎo)致局部組織細(xì)胞增生所產(chǎn)生的新生物。目前在對腫瘤的治療中主要采用藥物以及手術(shù)的方法來對病患進(jìn)行治療，隨著臨床研究的不斷深入，對腫瘤的治療藥物種類不斷增多。天然產(chǎn)的姜黃素是中藥姜黃、莪術(shù)以及郁金等藥物當(dāng)中的主要活性成分，因為其具備的抗炎、抗腫瘤以及抗氧化等有效活性而在醫(yī)學(xué)家得到廣泛的關(guān)注，但是姜黃素自身的活性比較低，在口服生物利用方面其利用度較低，因此會對其在臨床上的應(yīng)用起到一定的限制作用。為了進(jìn)一步提高對腫瘤病患的治療效果以及提高姜黃素在臨床治療中的應(yīng)用，本文對新型姜黃素類擬物的合成以及初步抗腫瘤活性進(jìn)行分析。

1 姜黃素利用度低的原因分析

臨床研究證實，姜黃素具有良好的抗炎、抗腫瘤以及抗氧化的效果，在臨床上能夠?qū)Χ喾N疾病具有良好的治療效果。但是天然的姜黃素其自身特性的影響其臨床上的利用率較低，主要是因為姜黃素的吸收較差，攝入人體之后其代謝和消除比較快。在對姜黃素進(jìn)行I期的臨床試驗中發(fā)現(xiàn)，每天使用3.6克的藥物讓病患進(jìn)行口服，但是藥物在進(jìn)入人體后在病患血清以及尿液中的含量分別僅有11.1和1.3μnmol.L-1。

為了進(jìn)一步提高姜黃素在臨床上的利用率，目前臨床上對姜黃素結(jié)構(gòu)的改造以及優(yōu)化成為重點研究的內(nèi)容。姜黃素當(dāng)中的α以及β結(jié)構(gòu)中的不飽和以及二酮結(jié)構(gòu)通過研究發(fā)現(xiàn)存在二酮式以及酮烯醇式相互變異的結(jié)構(gòu)，而該結(jié)構(gòu)能夠通過氫鍵以及大共軛的結(jié)構(gòu)讓烯醇質(zhì)子的積極性更為均勻的分布，因此在兩種共振的結(jié)構(gòu)中會成為主要的形式。大量的臨床研究表明導(dǎo)致姜黃素臨床利用率低的原因為其中所含的β-二酮結(jié)構(gòu)具有不穩(wěn)定性，當(dāng)其結(jié)構(gòu)的pH值數(shù)值在6.5的時候其結(jié)果較為不穩(wěn)定，而在人體中β-二酮結(jié)構(gòu)則容易被醛酮還原酶進(jìn)行代謝消除[2]。

2 類似物的合成分析

在本文的研究中主要所采取的合成路徑為使用香草醛和對氨基苯乙酮在堿性的條件下進(jìn)行縮合反應(yīng)從而得到氨基查爾酮的中間體，其收率的數(shù)值能達(dá)到56%，然后以吡啶作為縛酸劑進(jìn)行氨基酰化從而得到需要的目標(biāo)化合物。在對酰胺進(jìn)行合成的過程中，使用合成酰胺中間體活化羥基來取得目標(biāo)產(chǎn)物，能夠合成得到叁健酰氯的中間體。在相關(guān)的臨床研究中將二氯甲烷作為溶劑，在對二甲基甲酰胺進(jìn)行催化的過程中使用草酰氯對藥物酰氯進(jìn)行合成得到的產(chǎn)物會出現(xiàn)HCI等物質(zhì)，形成的副產(chǎn)物較難進(jìn)行分離。然后再使用消極性的苯做溶劑在70攝氏度的條件下進(jìn)行回流，這樣的操作方法能夠防止副產(chǎn)物的產(chǎn)生[3]。

在對縛酸劑進(jìn)行選擇的過程中，首選的物質(zhì)為三乙胺，在制作的過程中會產(chǎn)生酚羥基以及酰氯成酯等相關(guān)的副產(chǎn)物，而使用吡啶作為縛酸劑，由于其堿性比較弱，因此在制藥過程中并未產(chǎn)生酯化的副產(chǎn)物，并且得到的目標(biāo)產(chǎn)物的收率數(shù)值較高，能夠達(dá)到80%以上。

3 藥物目標(biāo)化合物的活性評價

在對新型姜黃素類似物的活性進(jìn)行平均中發(fā)現(xiàn)使用四氮唑鹽的還原方法來對合成藥物的體外抗增殖活性進(jìn)行初步評價發(fā)現(xiàn)，將姜黃素進(jìn)行陽性的對照能夠有效測試其對人體結(jié)腸癌細(xì)胞、肝癌細(xì)胞、非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞的體外抗增殖活性進(jìn)行對比發(fā)現(xiàn)，在大部分的化合物中能夠?qū)α黾?xì)胞株中的HCT-116以及HepG2起到一定的抗增殖的活性，并且其活性數(shù)值要優(yōu)于自然的姜黃素。而在將R作為飽和脂肪酰基得到的結(jié)果為3到5個數(shù)量碳的直鏈脂肪酰基的活性比較好，但是需要注意的是要對碳鏈的長度進(jìn)行控制，太短或者太長都會導(dǎo)致其活性降低。而將R作為脂肪環(huán)酰基時，也會導(dǎo)致藥物活性的降低，但其中脂環(huán)的大小對藥物的活性影響較小。而當(dāng)將不飽和的脂肪酰基作為R時，其含快酰基以及烯酰基的化合物活性比較強(qiáng)，將其作用在大部分的腫瘤細(xì)胞當(dāng)中其相關(guān)的數(shù)值能夠達(dá)到數(shù)量級及其以上，特別是化合物16、18以及19。而當(dāng)將芳酰基作為R時，大部分的化合物會選擇性的對HCT-116以及HepG2這兩種細(xì)胞表現(xiàn)出相關(guān)的抗腫瘤活性，讓人體對藥物的吸收能夠取得更好的效果。

4 總結(jié)

姜黃素在臨床上具有重要的藥物價值，對多種疾病能更起到良好的治療效果，特別是在抗腫瘤性、抗炎以及抗氧化性方面具有重要的作用。天然的姜黃素主要是從姜科以及天南星科等植物的根莖當(dāng)中所提取出來的一種二酮類的化合物，而在姜黃當(dāng)中姜黃素的含量為3%到6%之間，在植物界當(dāng)中是較為稀少的一種二酮結(jié)構(gòu)的色素。在臨床上姜黃素能夠起到降血脂、利膽以及抗氧化等多種效果，隨著臨床研究的不斷深入，臨床醫(yī)學(xué)家們發(fā)現(xiàn)姜黃素對治療耐藥結(jié)核病以及腫瘤都具有重要的作用。但是天然的姜黃素如果直接作用于人體其吸收概率較低，因此需要制作相關(guān)的類似物，來提高對病患的治療效果。在本文的研究中對相關(guān)的類似物制作的過程以及得到的活性數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，對比不同制作方法下所取得的活性數(shù)值來得到更有效的合成方法，從而提高類似物的藥物活性以及治療作用。本文通過研究也希望得到的研究數(shù)據(jù)能夠為后續(xù)的治療研究提供有效的參考。