癲癇共病睡眠障礙治療中國專家共識解讀與評價

孫晴晴，張亞男，湯 琪綜述，王 贊，趙忠新審校

癲癇是一種反復發作的慢性腦部疾病，其特點是持續存在能產生癲癇發作易感性的病理條件，并出現相應的神經生物、認知、心理及社會方面的問題[1]。癲癇和睡眠障礙在普通人群中都是常見疾病。癇性發作、癲癇及抗癲癇藥物均可以引起睡眠障礙。根據2014年國際睡眠疾病分類第三版(ICSD-3)，睡眠障礙包括8大類80余種疾病，健康成年人中睡眠障礙的患病率約為10%～ 18%，癲癇患者共病睡眠障礙的比率較高，成年癲癇患者睡眠障礙的患病率是普通人群的1.4～3.0倍[2]。癲癇易合并睡眠障礙，睡眠障礙加重癲癇發作的頻率及嚴重程度，因此，認識和治療癲癇共病睡眠障礙具有十分重要的意義。

1 治療目標

控制癲癇發作的同時兼顧改善睡眠障礙。

2 抗癲癇藥物對睡眠的影響

2.1 興奮抑制神經遞質失平衡機制 丙戊酸鈉：使睡眠效率降低，N1期睡眠增加，REM睡眠減少，覺醒次數增加，對睡眠潛伏期、N2期睡眠、N3期睡眠無影響[3]；苯巴比妥：對睡眠的影響呈現為劑量依賴性，可以減少睡眠潛伏期[4]。

2.2 離子通道學說 卡馬西平：其單藥治療新診斷癲癇患者對睡眠的影響表現為：睡眠效率增加，睡眠潛伏期縮短，覺醒次數減少，慢波睡眠和 REM 睡眠無明顯改善[5，6]；苯妥英鈉：可以縮短睡眠潛伏期，短期治療可以減少N1期、N2期睡眠，增加N3期睡眠[7]；拉莫三嗪：可縮短N3期睡眠時間，增加REM睡眠[8]。托吡酯：對夜間睡眠結構或白天嗜睡情況均無影響[9]。唑尼沙胺：添加唑尼沙胺治療，夜間睡眠或白天嗜睡情況沒有改變，治療前和治療后主觀嗜睡亦無差異[10]。

2.3 α2-δ甲基配體學說 加巴噴丁：增加癲癇患者的慢波睡眠，其作為抗癲癇藥的添加治療可以增加REM睡眠，縮短N1期睡眠和減少覺醒[6]。普瑞巴林：作為添加治療，其可增加總睡眠時間及REM睡眠時間，縮短睡眠潛伏期、覺醒時間及睡眠中清醒時間[11]。

2.4 突觸囊泡蛋白SV2A 學說 左乙拉西坦：有研究表明左乙拉西坦可以提高睡眠效率，不影響睡眠結構[12]，但也有研究發現其擾亂睡眠，導致N2睡眠時間增加，N3睡眠時間和REM睡眠減少[13]，此外，其可導致日間嗜睡[14]。

3 癲癇非藥物治療對睡眠的影響

3.1 生酮飲食 在一項針對難治性癲癇兒童的研究中，在方案中添加生酮飲食后發現，總睡眠時間和N2期睡眠減少，REM睡眠增加[15]。

3.2 迷走神經刺激術(VNS) VNS是最古老和最常用的神經刺激方式[16]。研究表明低刺激強度的VNS可以減少癲癇患者日間嗜睡，提高日間警覺性，對生活質量產生積極影響[17]。此外，VNS可使慢波睡眠顯著增加，睡眠潛伏期及N1睡眠減少[18]。但其同時存在許多副作用，如聲音嘶啞、呼吸困難及由于自主神經系統功能障礙引起的喉刺激，甚至導致嚴重的夜間睡眠呼吸暫停或心律失常[19]。

3.3 腦深部電刺激術(DBS) DBS是一種顱內技術，它將電極立體定向植入大腦的特定核或區域，并將電刺激直接發送到重要的大腦結構或致癇灶[20]。研究表明DBS可顯著降低夜間睡眠的睡眠潛伏期，覺醒次數與DBS電壓水平呈正相關[20，2]。

數據挖掘系統構架按不同層次劃分為4部分：云計算平臺、數據準備、數據挖掘算法和數據分析(圖3).云計算作為整個系統架構的底層計算平臺，借助云計算的處理能力，完成數據的清洗、集成、選擇和加載等準備過程.為了支持數據挖掘算法中的分析型查詢操作，同時還需為數據建立索引.借助于這些方法便可實現面向大數據的各種應用，如時空模式發現、可視化分析等.

3.4 癲癇手術 目前進行手術干預的多為患有局灶性癲癇的兒童和成人顳葉癲癇患者[22]，手術治療在降低癲癇發作頻率的同時可以改善睡眠質量、睡眠結構和阻塞性睡眠呼吸暫停，減少局灶性癲癇患者日間過度嗜睡。手術治療引起的睡眠結構改善可能與癲癇發作次數和發作間期癲癇樣異常放電減少有關[23]，而與性別、抗癲癇藥物等級、年齡或發作頻率無關[24]。

4 癲癇共病睡眠障礙治療

癲癇共病睡眠障礙包括：癲癇共病失眠障礙、癲癇共病晝夜節律睡眠覺醒障礙、癲癇共病睡眠呼吸障礙、癲癇共病日間嗜睡、癲癇共病不寧腿綜合征、癲癇共病快動眼睡眠行為障礙等[25]。研究顯示，成年癲癇患者共病失眠的患病率為28.9%～74.4%[25]，成年癲癇患者的阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征(Obstructive sleep apnea hyponea syndrome，OSAS)的患病率為 33.4%～88.9%[26]，成年癲癇患者共患不寧腿綜合征(Restless legs syndrome，RLS)的患病率為18%～35%，成年癲癇患者共患周期性肢體運動障礙(Periodic limb movements during sleep，PLMs)的患病率為15%～17%[27]，癲癇共患發作性睡病患病率約為 0.91%～1.51%[28]，下文將對癲癇共病睡眠障礙的治療分別加以闡述：

4.1 癲癇共病失眠障礙的治療 癲癇的治療藥物選擇應先根據癲癇治療指南選擇抗癲癇藥，兼顧不加重失眠的藥物。

4.1.1 短期失眠 短期失眠患者應積極尋找并消除可能的誘發因素，同時積極處理失眠癥狀，避免轉化成為慢性失眠，藥物治療能發揮良好的催眠效能，快速消除失眠癥狀，避免病程遷延[29]。

4.1.2 慢性失眠 慢性失眠障礙是指頻繁而持續的睡眠起始和維持困難，導致個體對于睡眠時間和(或)質量不滿足，并存在白天覺醒期間的日間功能受損癥狀，時間持續3 m以上[29]。

非藥物治療：慢性失眠患者在建立良好睡眠衛生習慣的基礎上，應當首選失眠的認知行為治療(CBTI)，CBTI包括睡眠衛生教育、放松療法、刺激控制療法、睡眠限制療法和認知療法[30]。睡眠衛生教育主要是糾正不利于睡眠的行為習慣，需要與其他療法共同應用；放松療法是通過放松訓練，降低入睡時的阻抗并減少覺醒次數與時間；刺激控制療法通過行為干預與床相關的活動，重建床與入睡的積極關系；睡眠限制療法主動減少清醒狀態的臥床時間，提高睡眠效率，并限制日間小睡，增加夜間入睡驅動力；認知治療通過改變過高期望、過度關注等不合理的睡眠認識，重建理性、積極的睡眠信念等；目前臨床運用的CBTI方案中一般包括3個或3個以上的上述療法[31]。

藥物治療：目前臨床上治療癲癇共病失眠的藥物，主要包括苯二氮卓類受體激動劑(BZRAs)、褪黑素受體激動劑、食欲素受體拮抗劑和具有催眠效應的抗抑郁藥等[29]。

non-BZDs選擇性激動γ-氨基丁酸受體A上的α1亞基，主要發揮催眠作用，其半衰期相對較短，一般不產生日間困倦，藥物依賴的風險較低，不良反應較少[33]。常用的有右佐匹克隆、佐匹克隆和唑吡坦。右佐匹克隆半衰期為6～9 h，其可縮短睡眠潛伏期，延長總睡眠時間，減少夜間覺醒次數，主要適用于入睡困難、睡眠維持困難或早醒的患者[34]。推薦65歲以下成年患者睡前2～3 mg口服，65歲以上患者、肝功能損害的患者睡前1～2 mg口服。佐匹克隆半衰期約5 h，可縮短睡眠潛伏期，減少睡眠覺醒時間和次數，推薦65歲以下成年患者睡前7.5 mg口服，65歲以上患者、肝功能損害的患者睡前口3.75 mg口服。唑吡坦的半衰期2.5h，其可縮短入睡潛伏期，增加總睡眠時間[34]。主要用于入睡困難患者。推薦65歲以下成年患者睡前5～10 mg口服，65歲以上患者、肝功能損害的患者睡前口2.5～5 mg口服。

雷美米替胺為褪黑素受體MT1/MT2激動劑，不僅可以增加褪黑素的分泌，同時間接改善共病抑郁和焦慮，其可縮短睡眠潛伏期，增加N2期睡眠時間，縮短N3期睡眠時間。推薦劑量為睡前口服8 mg[35]。目前臨床研究數據表明褪黑素受體激動劑Beprodon(BPD)具有抗癲癇作用和良好的耐受性[36]，其為抗驚厥和神經保護特性的藥物。在難治性局灶性癲癇患者中，已有2項II期雙盲研究報告，耐受性良好[37]。

雙重食欲素受體拮抗劑可能是癲癇患者有效的促眠劑[38]。進一步了解食欲素能對癲癇和癲癇發作的影響，可能帶來一種抗癲癇藥物的創新機制，該作用機制可能很快臨床轉化[39]。

此外，癲癇患者的主觀睡眠質量、失眠和抑郁、焦慮相關癥狀之間存在密切聯系，關注癲癇患者失眠伴發焦慮和抑郁，并給予及時治療至關重要[40]。部分AED可能會影響情緒和行為，左乙拉西坦、托吡酯、拉莫三嗪可能引起焦慮，停用心境穩定劑如卡馬西平、奧卡西平和丙戊酸突然減停可能加重焦慮。癲癇伴焦慮抑郁的患者首選SSRI類藥物如舍曲林、艾司西酞普蘭、帕羅西汀等；雙通道藥物文拉法辛和杜洛西汀臨床療效好但安全性不如SSRI，托吡酯和苯巴比妥可能與情感障礙(如抑郁癥)加重相關，而其他藥物如：丙戊酸鈉可能對情緒產生積極影響[41]，拉莫三嗪有助于癲癇共病抑郁[42]。部分抗抑郁藥具有鎮靜作用，常用于失眠伴抑郁、焦慮的治療，如曲唑酮﹑氟伏沙明﹑米氮平和小劑量多塞平等[43]。多種抗抑郁藥物可降低癲癇發作閾值，癲癇患者應慎用氯米帕明、安非他酮、阿莫沙平、馬普替林等藥物，對癲癇伴抑郁障礙的患者，治療藥物選擇包括5-HT機制的西酞普蘭和5-HT、NE雙通道藥物，如文拉法辛、奈法唑酮等[43]。

4.2 癲癇共病晝夜節律睡眠障礙 褪黑素可以調整晝夜節律、改善睡眠、減少肌陣攣癲癇及難治性癲癇發作及嚴重程度，被認為是潛在的抗癲癇藥物[35]。臨床和實驗研究結果表明，褪黑激素(3～9mg)對癲癇患者的晝夜節律障礙和氧化應激具有有益作用，靶向褪黑素誘導途徑可用于治療癲癇相關并發癥[44]。在癲癇患者中用褪黑激素相關藥物治療可對睡眠周期同步產生有益影響，并控制癲癇發作頻率[45]。

4.4 癲癇共病日間嗜睡的治療 基于神經生理學檢查(例如多次睡眠潛伏期試驗 或清醒維持試驗)的研究表明，癲癇患者白天嗜睡的趨勢程度要比其主觀估計的程度高[50]，癲癇共病日間嗜睡除了受抗癲癇藥的副作用影響外(已知的很多種抗癲癇藥都可以出現日間嗜睡，比如苯妥英鈉、苯巴比妥、丙戊酸鈉、加巴噴丁、普瑞巴林、左乙拉西坦)，還有可能受癲癇發作本身導致的睡眠結構紊亂影響，以及合并其他的睡眠障礙(睡眠呼吸障礙、周期性肢體運動障礙、不寧腿綜合征等)的影響。針對癲癇共病其他類型睡眠障礙所致的日間嗜睡，首先控制癲癇發作，減少日間抗癲癇藥物的用量。發作性睡病與癲癇共患是一種罕見現象，抗癲癇藥選擇不會導致發作性睡病的嗜睡加重，需根據臨床癥狀、誘因、視頻腦電和多次睡眠潛伏期試驗檢查進行診斷和鑒別診斷，抗癲癇藥物可能加重嗜睡，在抗癲癇治療控制癲癇發作的同時小劑量應用中樞興奮性藥物可改善嗜睡和猝倒癥狀[51]。莫達非尼是有效的促醒藥物，主要用于發作性睡病患者，同時其可通過腎上腺素能α1和組胺能H1受體發揮抗癲癇作用的潛力[52]。此外，派托生特(Pitolisant)為選擇性H3受體拮抗劑/反向激動劑，其可用于癲癇患者的嗜睡治療，改善患者嗜睡癥狀的同時能有效抑制癇樣放電[53]。其他藥物如哌醋甲酯、羥丁酸鈉或右旋安非他明也可應用，但應考慮其可能增加癲癇發作的風險[54]。

4.5 癲癇共病不寧腿綜合征和(或)周期性肢體運動障礙的治療 加巴噴丁(1200 mg/d)和普瑞巴林(150～450 mg/d)被認為是短期治療原發性RLS的有效藥物(A級推薦)。加巴噴丁對RLS的長期治療也有效，患者服用加巴噴丁的耐受性良好，但在高齡患者中要注意鎮靜、共濟失調等副作用。普瑞巴林在中國有治療癲癇的適應證，普瑞巴林和加巴噴丁均可以同時治療癲癇和不寧腿和(或)周期性肢體運動障礙。普拉克索(0.25～0.75 mg)、羅匹尼羅(2～4 mg)、羅替戈汀貼劑(1～3 mg)被用于治療RLS和PLMD的運動癥狀，研究表明拉莫三嗪及左乙拉西坦可改善RLS癥狀，但其療效尚無足夠證據[54]。

總之，癲癇和睡眠之間存在著復雜的關系，識別和治療癲癇共病睡眠障礙，有助于癲癇的治療及改善癲癇患者生活質量。