肺間質纖維化合并肺氣腫的影響因素分析及其風險預測評估模型的建立

張威，聶秀紅，楊強，李艷

(首都醫科大學宣武醫院呼吸與危重癥醫學科，北京100053)

肺氣腫是指終末細支氣管的彈性減退，出現肺容積的增加和充氣，臨床特征主要有乏力、咳嗽、盜汗和胸悶等，嚴重時可出現呼吸衰竭[1-2]。肺間質纖維化是一種慢性進行性間質性肺疾病，臨床主要指肺間質受損時，成纖維細胞分泌膠原蛋白對肺間質進行修補導致的肺纖維化[3]。肺氣腫和肺間質纖維化分別屬于阻塞型和限制型肺疾病，其病理改變、影像學特征和臨床表現等不同[4-5]。有學者將這兩種疾病作為一類獨立的疾病，命名為肺間質纖維化合并肺氣腫，診斷該病的重要依據為胸部高分辨CT[6]。肺纖維化合并肺氣腫的患者常合并肺動脈高壓，存在嚴重的通氣、換氣功能障礙，臨床表現主要有逐漸加重的呼吸困難和反復出現的下呼吸道感染等，預后往往較差，給患者及其家屬帶來沉重的經濟負擔，嚴重影響患者的生活質量[7-8]。因此，肺纖維化合并肺氣腫與單純肺間質纖維化的臨床特征和影響因素存在差異。本研究旨在分析肺間質纖維化合并肺氣腫的影響因素并建立列線圖風險預測評估模型。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2017年1月至2019年12月于首都醫科大學宣武醫院就診的71例肺間質纖維化合并肺氣腫患者作為觀察組，選取同期收治的104例單純肺氣腫患者作為對照組。肺氣腫以及肺間質纖維化的臨床診斷標準：①胸部高分辨CT檢測顯示肺氣腫，邊界存在清晰的低密度區，薄壁或無壁，雙上肺可能產生相應的多發肺大泡；②胸部高分辨CT檢測顯示肺間質纖維化，下肺野以及周邊為主的蜂窩影或網格影，肺結構被破壞，出現支氣管擴張，伴或不伴磨砂玻璃影、實變影。排除標準：①過敏性肺泡炎、結締組織病、結節病、職業性肺塵埃沉著病；②藥物相關性肺炎、嗜酸粒細胞性肺炎、肺郎格漢斯組織細胞增多癥、肉芽腫性多血管炎、淋巴管平滑肌瘤病、肺泡蛋白沉積癥；③傳染性疾病；④心功能不全、惡性腫瘤、出血性疾病；⑤臨床資料不全者。

1.2方法及檢測指標 ①收集兩組患者的臨床資料，包括性別、年齡、體質指數、吸煙史、高血壓、糖尿病、反流性食管炎、慢性腎臟疾病。②所有患者入院后均進行肺功能測定、血氣分析。采用肺功能測定儀(日本捷斯特公司生產，型號：HI101)或多導生理儀(美國BIOPAC公司生產，型號：MP160)測定肺功能相關指標，包括第一秒用力呼氣量占預計值百分比(percentage of forced expiratory volume in first second as predicted，FEV1%pred)、用力肺活量占預計值百分比(percentage of predicted forced vital capacity，FVC%pred)、第一秒用力呼氣量與用力肺活量之比(forced expiratory volume in first second/forced vital capacity，FEV1/FVC%)、肺總量占預計值百分比(total lung capacity of the predicted，TLC%pred)、殘氣量占預計值百分比(residual volume of the predicted，RV%pred)、潮氣量占預計值百分比(tidal volume of the predicted，VT%pred)、一氧化碳彌散量占預計值百分比(diffusing capacity of the lung for carbon monoxide of the predicted，DLCO%pred)]。采用血氣分析儀(美國koehler instrument公司生產，型號：SH138-iSTAT)測定患者的動脈血氧分壓(arterial partial pressure of oxygen，PaO2)。

2 結 果

2.1兩組患者基線資料比較 兩組患者性別、年齡、體質指數、高血壓和糖尿病比例比較差異無統計學意義(P>0.05)，觀察組患者有吸煙史的比例低于對照組，有反流性食管炎和慢性腎臟疾病的比例高于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者基線資料比較

2.2兩組患者的肺功能相關指標及靜息狀態下PaO2比較 兩組患者的FEV1%pred、FVC%pred、RV%pred和PaO2比較差異無統計學意義(P>0.05)；觀察組患者的FEV1/FVC%、DLCO%pred低于對照組，TLC%pred、VT%pred高于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者的肺功能相關指標及靜息狀態下PaO2比較

2.3肺間質纖維化合并肺氣腫的危險因素分析 為確定肺間質纖維化合并肺氣腫的獨立危險因素，以吸煙史(是=1，否=0)、反流性食管炎(是=1，否=0)、FEV1/FVC%、TLC%pred、VT%pred和DLCO%pred為自變量，肺間質纖維化是否合并肺氣腫為因變量進行多因素Logistic回歸分析，結果顯示，吸煙史、反流性食管炎、FEV1/FVC%、TLC%pred、VT%pred和DLCO%pred為肺間質纖維化合并肺氣腫的獨立危險因素(P<0.05)。見表3。

表3 肺間質纖維化合并肺氣腫的多因素Logistic回歸分析

2.4預測肺間質纖維化合并肺氣腫列線圖風險模型的建立 本研究基于吸煙史、反流性食管炎、FEV1/FVC%、TLC%pred、VT%pred和DLCO%pred肺間質纖維化合并肺氣腫的獨立危險因素，建立預測風險的列線圖模型，見圖1。采用計算機模擬重復采樣法(Bootstrap 法)對列線圖模型進行內部驗證，原始數據重復抽樣1 000次后采用校正曲線和ROC曲線評估模型的預測效果，其中校正曲線顯示趨近于理想曲線，C-index為0.853(95%CI0.817～0.889)，見圖2。應用ROC曲線分析列線圖模型預測肺間質纖維化合并肺氣腫發生風險，AUC為0.879，見圖3。

Points：分值；Smoking history：吸煙史；Reflux esophagitis：反流性食管炎；FEV1/FVC%：第一秒用力呼氣量與用力肺活量之比；TLC%pred：肺總量占預計值百分比；VT%pred：潮氣量占預計值百分比；DLCO%pred：一氧化碳彌散量占預計值百分比；Total Points：總分；Risk of CPFE：發生肺間質纖維化合并肺氣腫的風險

Actual diagnosed CPFE(proportion)：實際肺間質纖維化合并肺氣腫發生率；Nomogram-predicted probability of CPFE：預測肺間質纖維化合并肺氣腫發生率；Apparent：實際值；Bias-corrected：貝葉斯校正；Ideal：理想值

ROC：受試者工作特征曲線

3 討 論

肺間質纖維化是一種進行性、原因不明的纖維化間質性肺炎，肺部是主要病變部位，其特征為細胞外基質過度生成、肺泡上皮細胞丟失和永久性肺泡衰竭[9-10]。老年人屬于易感人群，臨床特征主要有日益嚴重的胸憋、呼吸困難、氣促和反復發作的呼吸道感染，有些患者可能患有肺動脈高壓[11]。由于肺間質纖維化的異質性，其預后往往難以判斷。肺氣腫是肺間質纖維化的常見合并癥，影響肺間質性纖維化的病程與預后，病因比較復雜，可由粉塵、吸煙或長期吸入有害氣體等原因引起，也可由支氣管哮喘、慢性支氣管炎或廣泛性支氣管擴張等肺部疾病導致，發病率和死亡率較高[12]。肺間質纖維化合并肺氣腫是一種以上肺氣腫和下肺葉纖維化為特征的臨床疾病，其分布具有空間差異性且同時發生肺間質纖維化和肺氣腫[13-15]。肺間質纖維化合并肺氣腫的臨床特征包括勞累時的嚴重呼吸困難、肺功能異常、氣體交換嚴重受損、運動時低氧血癥[16]。肺間質纖維化合并肺氣腫不僅影響患者的生活質量，還給患者及其家屬帶來沉重的經濟負擔。因此，分析肺間質性纖維化合并肺氣腫的影響因素，對肺間質性纖維化合并肺氣腫的預防和治療具有重要作用。

肺間質纖維化合并肺氣腫又稱為肺間質纖維化合并肺氣腫綜合征。其被認為與吸煙史有關，男性患者吸煙頻率較女性高，且老年男性肺組織可能會出現老化，易感性將大大增加。吸煙可能引起支氣管炎癥、管腔狹窄以及阻塞，將會導致肺泡內的空氣不能及時排出，留在肺泡中使壓力增加，引起肺泡破裂或擴張等[17]。也有研究發現，煙霧可能趨化中性粒細胞在靶部位聚集，激活蛋白酶，促進蛋白降解，在肺組織發生炎癥的情況下引起肺氣腫，進而可能破壞肺組織，而修復肺組織需要大量分泌細胞外基質與膠原，最終導致肺間質纖維化[18]。本研究多因素Logistic回歸分析結果顯示，吸煙史、反流性食管炎、FEV1/FVC%、TLC%pred、VT%pred和DLCO%pred為肺間質纖維化合并肺氣腫的獨立危險因素(P<0.05)。由于反流性食管炎引起的長期微量吸入酸性胃液或堿性腸液，對肺組織反復的損傷刺激，增加了肺組織發生纖維化的危險。王利玲等[3]研究發現，吸煙及反流性食管炎是肺間質性纖維化合并肺氣腫發生的獨立危險因素，本研究結果與上述研究一致。肺氣腫和纖維化均會減少正常功能的肺泡毛細血管單位的數量，從而有效減小氣體交換表面積，肺間質纖維化合并肺氣腫綜合征患者有嚴重的氣體交換異常，表現為一氧化碳彌散量的嚴重減少[19]。

列線圖是建立在多因素回歸模型基礎上、將多個臨床指標整合、由不同長度線段組成、用于預測某一臨床結局的可視化圖形[20]。本研究根據篩選出的6項獨立危險因素(吸煙史、反流性食管炎、FEV1/FVC%、TLC%pred、VT%pred和DLCO%pred)建立了肺間質纖維化合并肺氣腫的列線圖預測模型。使用人員可根據患者各項危險指標情況選擇對應線段端點，向上對評分軸做垂直線得到單項評分值，即吸煙史為83分，反流性食管炎為52分，FEV1/FVC%≤70%為80分，TLC%pred>80%為19分，VT%pred>70%為39分，DLCO%pred≤80%為99分。將各項評分值求和統計總分并在總分軸找到對應分值點，再向下對風險預測軸做垂直線即可得出肺間質纖維化合并肺氣腫的預測發生率。醫務人員可以此來篩查高風險患者并采取針對性的防治對策。

綜上所述，吸煙史、反流性食管炎、FEV1/FVC%、TLC%pred、VT%pred和DLCO%pred是肺間質纖維化合并肺氣腫的獨立危險因素，建立的列線圖預測模型具有良好的精準性和區分性。