新精神活性物質分類現狀與管制展望＊

周漪穎，崔巍，張鑫，杜晗，蔡雨佳，王方敏，周文華，2*

（1.寧波大學醫學院，寧波 315211； 2.浙江省戒毒研究重點實驗室，寧波市康寧醫院，寧波 315201）

【關鍵字】 新精神活性物質；第三代毒品；神經毒性；精神活性；芬太尼；管制

毒品問題是全球性公共衛生問題，禁毒形勢嚴峻而復雜。第一代毒品海洛因以及阿片類藥物的濫用尚未有效控制；以甲基苯丙胺等為代表的第二代合成毒品濫用人數居高不下。聯合國分別在1961 年和1971 年制定了兩個毒品的管制公約《麻醉品單一公約》和《精神藥品公約》，將這些傳統毒品列入國際管制[1]。近來，不法分子為逃避法律制裁，對受管制精神活性物質和其他化學物質進行化學結構修飾改造，并設計和合成具有濫用潛力和社會危害性的第三代毒品即新精神活性物質（new psychoactive substance, NPS）[2]。NPS 特指沒有被聯合國兩個公約所列管，但具有濫用潛力，可以引起公共健康風險的精神活性物質。該類物質特點具有與第一和第二代毒品類似的神經作用機制，可產生興奮、欣快、致幻等精神活性，但毒副作用不明確，極易過量使用造成死亡。2017 年，7.2 萬美國人死于毒品，其中與芬太尼類NPS 相關死亡人數就近3 萬[3]。因此國際社會亟需制定有效對抗NPS 的公共衛生對策。本文系統介紹了NPS 種類以及作用機制，簡述了國內外對NPS 進行管制的方法和現狀，并對我國NPS 管制策略進行討論和展望

1 新精神活性物質（new psychoactive substance，NPS）分類

目前，聯合國禁毒署（United Nations Office on Drugs and Crime, UNODC）將NPS 分為九類，分別是合成大麻素類、合成卡西酮類、苯乙胺類、哌嗪類、色胺類、氯胺酮及苯環利啶類、氨基茚滿類、植物類和其他類[2]。在此我們從結構、代表藥物、作用機制、精神毒性等方面對這些NPS 進行分類介紹（表1）。考慮到我國于2019 年5 月1 日將其他類中的芬太尼類整類物質列入《非藥用類麻醉藥品和精神藥品管制品種增補名單》，為非藥用類芬太尼類物質的管制提供充分的制度保障，為人類命運共同體解決NPS 濫用及死亡提供了有中國特色的解決方案[4]。因此，本文把芬太尼類整類物質作為獨立一類NPS 進行了介紹。

1.1 合成大麻素類NPS

圖1 Δ（9）-四氫大麻酚[Δ（9）- tetrahydrocannabinol，Δ（9）-THC] 化學結構式

大麻主要活性物質——Δ（9）-THC，與1 型內源性大麻素受體（cannabinoid 1 receptor，CB1R）結合后，誘導乙酰膽堿（acetylcholine，ACh）、多巴胺（dopamine, DA）等神經遞質釋放，產生精神活性[5]。

地下實驗室通過對Δ（9）-THC 化學修飾，設計了合成大麻素類NPS。典型合成大麻素類NPS——JWH-018，與Δ（9）-THC 相比，對CB1R 親和力更強，可產生更強的精神活性。同時，還可誘導伏隔核（Nucleus Accumbens, NAc）神經元壞死[6]。且其代謝后至少能產生3 種具有CB1R 完全激動活性的代謝物。因此，合成大麻素類NPS 的精神活性和成癮性比Δ（9）-THC 更強。

此外，合成大麻素類NPS 在地下市場常被錯誤標注，導致濫用者無法準確獲得其種類、劑量等信息，增加急性中毒風險[7]。

表1 NPS 分類介紹

1.2 合成卡西酮類NPS

圖2 合成卡西酮類NPS 化學通式

合成卡西酮類NPS 可模擬可卡因、甲基苯丙胺等傳統毒品發揮精神活性。該類NPS 作為單胺轉運體（Monoamine Transporters）底物，可抑制單胺類遞質重攝取并促進其反向轉運，提高胞外單胺類遞質含量。此外，合成卡西酮類NPS 還可激動5-羥色胺2A 受體（5-hydroxytryptamine-2A receptor, 5-HT2AR）， 促 進DA 釋放[8]。合成卡西酮類NPS 代表性化合物3，4-亞甲基二氧基吡咯烷酮（3，4-methylenedioxypyrovalerone, MDPV）抑制DA 轉運體（dopamine transporter, DAT）和去甲腎上腺素轉運體（norepinephrine transporter, NET）的效力比可卡因分別強50 和10 倍，展現出極強的單胺類遞質再攝取抑制活性[9]。

合成卡西酮類NPS 還可誘導DA 和5- 羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）耗竭，產生神經毒性[10]。同時，該類NPS 會使吸食者產生攻擊性，是美國“啃臉男”案件中案犯使用的主要毒品[11]。

1.3 苯乙胺類NPS

圖3 苯乙胺類NPS 化學通式，A. 2C 系列化學通式；B. 苯丙胺系列化學通式

苯乙胺類NPS 衍生自苯乙胺，通過激動5-HT2AR誘導谷氨酸（glutamate, Glu）釋放，產生致幻作用；還可促進單胺類遞質釋放和/或抑制單胺類遞質重吸收，從而產生興奮、欣快等精神活性[12-13]。

苯乙胺類NPS 按其結構特征可分為2C 和苯丙胺兩個系列衍生[14]。1974 年，Shulgin 合成了第一個2C 系列化合物——4-溴-2，5-二甲氧基苯乙胺（2, 5-dimethoxy-4-bromophenethylamine, 2C-B）[15]。2C 系列NPS 低劑量即可產生興奮活性，高劑量可致幻[16]。 N-芐基取代可顯著提高2C 系列NPS 對5-HT2AR 的親和力[17]。苯丙胺類NPS 是以苯丙胺為基本骨架結構的化合物。氟取代可增加苯丙胺類NPS 親脂性，使其更易通過血腦屏障，具有更高濫用潛力，且停用后可產生極強心理渴求和戒斷癥狀[18]。苯丙胺類NPS 還可產生神經毒性，如3-氟苯丙胺（3-fluoromethamphetamine, 3-FMA），通過抑制DAT 活性，造成DA 耗竭，產生神經損傷[12]。

1.4 哌嗪類NPS

圖4 哌嗪化學結構式

哌嗪本身沒有精神活性，但衍生自哌嗪的哌嗪類NPS 如芐基哌嗪（1-benzylpiperazine, BZP）可誘導產生欣快感。哌嗪類NPS 可通過抑制單胺類遞質再攝取和/或激動5-HT1R 產生精神活性[19]。哌嗪類NPS 還可拮抗α2腎上腺素受體（α2-adrenoceptor, α2-AR），增加交感神經去甲腎上腺素（norepinephrine, NE）釋放，提高警覺性[20]。

1.5 色胺類NPS

圖5 色胺類NPS 化學通式

色胺類NPS 可激活5-HTR、α-AR 等多種受體，激活谷氨酸能投射神經元，抑制中縫背核神經元的放電，聯合誘導致幻，產生精神活性[21]。

此外，色胺類NPS 強致幻作用可誘導行為失常。2010 年一名年輕男性因吸食N，N-二烯丙基-5-甲氧基色胺（N，N-diallyl-5-methoxytryptamine, 5-MeO-DALT）產生幻覺，走至高速公路被重型貨車撞死[22]。

1.6 氯胺酮及苯環利啶類NPS

圖6 氯胺酮化學結構式

氯胺酮用于臨床速效靜脈麻醉及術后鎮痛[23-24]。N- 甲 基-D- 天 冬 氨 酸 受 體（N-methyl-D-aspartic acid receptor, NMDAR）阻滯是氯胺酮麻醉及鎮痛的作用 基礎[25]。

氯胺酮通過抑制丘腦網狀核內γ- 氨基丁酸（γ-aminobutyric acid, GABA）能神經元NMDAR 來促進DA 釋放，同時抑制NAc 的DA 重攝取，聯合增加突觸間隙DA 濃度，產生欣快感并誘導成癮[26]。

1.7 氨基茚滿類NPS

圖7 2 -氨基茚滿（2-aminoindane, 2-AI） 化學結構式

氨基茚滿類NPS 本被設計用于治療帕金森病，隨后發現該類NPS 可抑制單胺類遞質轉運體，阻止突觸間隙單胺類遞質重攝取，促進DA 和NE 釋放，產生興奮和欣快感[27]。

1.8 植物類NPS

阿拉伯半島和東非地區的人們有咀嚼Khat 草新鮮葉子和嫩枝的習慣[28]。Khat 草中的卡西酮可誘導中樞神經系統興奮，但藥效過后會產生戒斷反應[29]。

1.9 芬太尼類NPS

圖8 芬太尼化學結構式

比利時楊森制藥廠于1960 年首次合成芬太尼，臨床用作麻醉劑及止痛藥[30]。芬太尼通過激動μ 阿片受體（μ-opioid receptor, MOR）發揮鎮痛和麻醉活性，其效能是嗎啡的50～100 倍。芬太尼也可誘導DA 釋放增加，產生獎勵機制，因此易被濫用，具有高度依賴 性[31]。芬太尼類物質與芬太尼有相似結構和性質，其中卡芬太尼激動MOR 效能最強，是嗎啡的10 000 倍[32]。由于MOR 激動可誘導呼吸抑制，因此過量使用芬太尼類物質極易引起死亡[33]。此外，芬太尼類物質親脂性高，易于穿越血腦屏障，因此起效快，效力高，導致芬太尼類物質中毒后搶救窗口極窄[34]。研究表明，芬太尼注射2 分鐘后即可引起呼吸抑制[35]。

西方國家，尤其是美國，對阿片類藥物管制松弛，導致芬太尼類物質濫用，產生了大量與之相關的死亡案件[36]。2015 年，美國禁毒局發出警告，指出芬太尼對美國造成了嚴重威脅[37]。然而效果差強人意，芬太尼類物質在地下市場依然大量存在，甚至最近被跪壓致死，引起全美騷動的黑人弗洛伊德體內也被檢出較高含量芬太尼。我國對精神藥品管制嚴格，未出現芬太尼類物質泛濫的情況。

1.10 其他類

該類為無明顯歸類特征的NPS，包括基本結構不同于芬太尼的阿片類NPS；基本結構不同于苯二氮 類，但可發揮類似的鎮靜和催眠作用的NPS；以及基本化學結構不同于可卡因、苯丙胺、甲基苯丙胺，但可調節單胺類遞質，模擬中樞興奮作用的NPS 等[38]。

2 NPS 管制現狀

國際社會對毒品管制的歷史可以追溯到20 世紀初，在萬國禁煙會上各國首次聯合提出對鴉片和嗎啡進行管制。隨后管制范圍逐步擴大，可卡因、甲基苯丙胺也被列入管制名單。聯合國在1961 年及1971 年，將麻醉、精神藥物匯總于《麻醉品單一公約》及《精神藥品公約》的附表之中，形成了傳統附表管制體系[1]。雖然NPS 被不斷增補進入附表，但是管制措施仍然跟不上NPS 更新節奏。因此各國在傳統附表管制的基礎上改進NPS 的管制措施。

2.1 附表管制及其改進措施

1970 年美國頒布了《管制物質法案》，根據精神活性物質的社會危害性、濫用性、依賴性及藥用性將其分為五個附表，對附表內的物質進行管制，禁止其生產、銷售、使用和進出口。其中危害大而藥用價值低的管制物質位于高等級附表，管制嚴格且懲罰力度大。如甲卡西酮，尚無治療用途，且具有極強的精神活性，會使吸食者產生攻擊性，因此歸于第Ⅰ附表進行管制，若被查處，予以十年以上的有期徒刑及200 萬～1 000 萬美元的罰款。而作為臨床鎮靜劑且濫用潛力較低的苯巴比妥則歸于第Ⅳ附表進行管制，若被查處，予以五年以下的有期徒刑及25 萬～100 萬美元的罰款[39]。當發現某種附表名單外的NPS 具有濫用潛力和/或極強的社會危害性時，美國司法部會同衛生與公共服務部根據《管制物質法案》，討論決定是否該將物質增補進入相應的附表，列入管制。但所需時間較長，一般需要2 年，在此期間無法及時阻止其泛濫，影響公共安全。

為了彌補增補附表名單耗時長，無法及時遏制NPS 造成公共危害這一問題，1984 年美國進一步增加了臨時管制機制。一旦發現某種附表外NPS 具有極大的社會危害性時，美國司法部在征求衛生與公共服務部意見后，在30 天內頒布有效期為一年的管制令，將該物質臨時列入附表Ⅰ進行管制。在此期間，各部門對該物質進行審查，若符合管制條件，則將其列入正式管制。20 世紀90 年代，γ-羥基丁酸（γ-hydroxybutyrate, GHB）作為催情藥在美國被大量非法使用，發生了數起性侵犯案件。2000 年GHB 藥物濫用率較1999 增加了64%，于是同年將GHB 緊急列入附表Ⅰ進行臨時管制，第二年該藥物濫用率便下降了33%[40]，臨時管制機制發揮了補充作用。

2.2 類似物管制

由于傳統附表管制針對的是單一物質，均具有明確結構，不法分子很容易通過化學結構修飾，逃脫管制，極快制造出新的“合法物質”。雖然，芬太尼早已列入附表管制名單，但不法分子對芬太尼進行了簡單修飾，合成了4-甲基芬太尼，1984 年，在美國造成了多起死亡事故，嚴重影響了社會安全[41]。為了應對這一問題，1986 年美國提出了《類似物管制法案》，對與附表Ⅰ、Ⅱ中的物質化學結構相似且興奮、抑制或致幻作用類似的物質進行管制，并將其增補至《管制物質法案》。雖然類似物的定義明確，但是在執法過程中，難以判斷物質是否“具有相似精神活性”，因此實際管制效果仍不理想。

2.3 骨架式管制

針對以上存在的管制問題，日本政府提出了骨架式管制的方法，提出“對與NPS 化學結構相似”的物質即可進行管制，而不需要附加“具有相似精神活性”這一要求。2013 年起，日本厚生勞動省（衛生部）前后將合成大麻素、卡西酮等多類NPS 的骨架確定為“指定骨架”，對這些具有指定骨架的衍生物無論其是否具有精神活性，均予以管制[42]。相較于類似物管制，骨架式管制評估更為簡便，極大提高了執法效率。

2.4 整體管制

2016 年，英國頒布并實行《精神物質法案》，提出了一類新的NPS 管制方法即整體管制，管制所有具有精神活性的物質，在此基礎上，列出無害、具有藥用價值的豁免物質名單。當豁免物質被發現具有濫用潛能時，內政大臣在咨詢濫用藥物委員會和議會意見后，將其移出豁免名單[43]。這種管制方式對于NPS 進行了“兜底式”的定義，拓寬了管制范圍，極大的提高了管制的有效性。

2.5 國內管制現狀

我國立法管制NPS 相對較晚，21 世紀初才頒布正式法案。2002 年，將氯胺酮列入《精神藥品管制品種目錄》，2013 年我國修訂《麻醉藥品和精神藥品管理條例》，將部分芬太尼類物質列入管制名單，這是我國首次將具有藥用價值的NPS 作為麻醉藥品進行管制。2015 年我國出臺了《非藥用類麻醉藥品和精神藥品列管辦法》，當時并未使用NPS 的概念，而是提出“未作為藥品生產和使用，具有成癮性或者成癮潛力且易被濫用的物質”這一概念，對其進行管制[44]。該《辦法》以附表管制的形式一次性列管了116 種非藥用類麻醉藥品和精神藥品（即NPS）；后又三次將具有濫用潛力和/或社會危害性的NPS 列入《辦法》增補目錄，予以管制。2019 年，我國對于芬太尼類物質進行了整類管制，將具有芬太尼骨架的衍生物，無論是否具有精神活性，均予以列管。這樣不僅拓寬了管制范圍，而且達到了對NPS 事前管制的目的。截至2019 年5 月，我國已管制了170 種NPS。

表2 NPS 大事記

3 展望

當前國際上出現的NPS 種類超過1 000 余種，如何有效應對和高效列管面臨巨大挑戰，這些困難表現在幾個方面，首先，需要快速發現NPS 的濫用和危害，明確這些NPS 的精神依賴性和濫用潛力。其次，需要確定和監管它們的前體物質和易制毒的化學品。最后，把發現的NPS 能快速有效地納入國家管制。因此，我國需要布局NPS 的監測預警體系和精神依賴性評價平臺建設，利用國家毒品實驗室和分中心以及各地高校、研究機構、疾控中心以及綜合性醫院檢驗科等技術優勢，建立各種NPS 監測和分析方法。對于吸毒患者，醫院可對其進行血樣、毛發的采集分析；對于KTV 等娛樂場所人員進行隨機監測；對于可疑郵寄物、區域污水等進行隨機監測，爭取獲得NPS 的第一手信息，并及時向警方反饋，做到早發現、早管制。

我國首次將整類管制應用于芬太尼類物質，成效顯著，該方法有望被應用于其余NPS 的列管進程中。但目前國內整類管制方法僅適用于分子骨架大的NPS，在現有的技術背景下，若對分子骨架小的NPS 進行整類管制，則會影響正常的化工生產。對于作為化工生產原材料的NPS，嚴格進行過程控制，參照《麻醉藥品和精神藥品管理條例》，同藥品報備一樣，形成一套完整的化工品注冊報備制度和易制毒化學品的申報制度，對特定企業和人員實行豁免制度，既保證正常的化工生產，又能有效管控企業行為。對于國內的各種高端的結構分析裝置納入在線管理，可以發現各種潛在的高風險的化學物質。

由于NPS 更新迅速，若短時間內不完成管制，在這段空白期內，無法對毒販進行懲治，因此縮短NPS納入列管的時間也非常緊迫。如2014 年銀川的“藍莓案”，警方共繳獲合成大麻素類NPS“藍莓”400 余克，但由于該物質尚未被管制，司法機關無法對不法分子提出訴訟[45]。目前我國列管的周期最短已縮至3 個月，且隨著各機構默契程度提高，相信可以更快地作出反應。同時，高速發展網絡也是當前NPS 泛濫的又一助推劑，盡管有些NPS 已進入管制名單，但是仍可以通過網絡搜索完成購買。且網絡的虛擬性和隱蔽性為警方追蹤打擊設置了又一障礙。因此要加強網絡立法管制，制定明確管制方案及懲治措施。同時，利用大數據和人工智能技術對網絡銷售實時巡檢，禁止NPS 及其前體物質的買賣，消除犯罪鏈。因此，NPS監測和管制工作涉及面廣，需要多部門協同作戰，才能更好地控制NPS 的流行和危害。