利奈唑胺片治療56 例高齡心力衰竭合并肺炎患者的療效與安全性

王樂，石斗飛

（1.濱州醫學院，煙臺 264033；2.濱州醫學院附屬醫院，濱州 256603）

心力衰竭合并肺部感染是老年病房治療難度最大的疾病，老年患者本身長期存在慢性心力衰竭，當合并感染時極易誘發慢性心力衰竭急性加重，而年齡≥80 歲的高齡老年人往往存在多種基礎疾病，自身抗病能力下降，且病情復雜，短期內死亡率高。在臨床治療上為了兼顧抗感染的療效和抗生素的副作用，在心功能的維護和出入量的平衡上存在爭議，是一個棘手問題。利奈唑胺是一種新型的唑烷酮類抗生素，而其片劑是目前抗G+球菌的唯一口服制劑，生物利用度為100%，應用方便，且無須水化，不增加心力衰竭患者的入液量。為指導臨床用藥，本研究對成功救治高齡老年心力衰竭合并肺炎的56 例病例展開數據分析，評估利奈唑胺片的臨床療效和安全性，研究結果如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

以我院2018 年1 月—2019 年12 月年齡≥80 歲的高齡心力衰竭合并肺炎患者56 例為研究對象，男、女患者比例為40 ∶16，年齡下限為80 歲、上限為100 歲，平均年齡為（89.96±5.30）歲，年齡分布見表1。根據患者的癥狀及體征：①患者的年齡均≥80 歲；②活動耐量下降，甚至長期臥床，NYHA 分級均在Ⅱ級以上；③咳嗽、咳痰，或者原有的呼吸道疾病加重，伴或者不伴有胸痛；④伴或者不伴有發熱，部分老年患者以精神萎靡、拒食、無明顯誘因的血糖升高為主訴；⑤肺部查體可聞及濕啰音；⑥實驗室檢查提示白細胞升高或正常，C 反應蛋白（CRP）、降鈣素原（PCT）、B 型鈉尿肽升高，痰培養查見G+球菌；⑦胸部CT 或者X 線提示雙側或單側肺部呈片狀、實質性改變，伴或者不伴有胸腔積液。所有患者確診為高齡心力衰竭合并肺炎，且為符合本治療方案的人群，并通過醫院特殊使用級抗菌藥臨床會診程序申請用藥。

表1 患者的年齡分布情況

1.2 納入與排除標準

所有患者分別使用過或同時使用過青霉素類、頭孢菌素類、喹諾酮類抗生素抗G-菌治療5 天后仍存在發熱、黃痰、肺部啰音等感染的癥狀及體征，部分患者痰培養檢出MRSA，在抗桿菌治療的基礎上加用利奈唑胺片聯合治療。排除肝硬化、尿毒癥等惡性肝、腎衰竭的基礎疾病，排除白血病、骨髓增生異常綜合征等影響造血系統指標的基礎疾病患者。

1.3 治療方法

根據《國家衛生計生委辦公廳關于進一步加強抗菌藥物臨床應用管理遏制細菌耐藥的通知》，對于特殊使用級抗菌藥啟動臨床會診程序，經過科主任及會診專家同意，并患者在實施治療前均予以平喘、吸氧、控制血壓與血糖、維護心肌代謝以及營養支持等工作，密切監測其生命體征，防止不良反應的發生，給予口服或碾磨后鼻飼注入利奈唑胺片（廠家：Fresenius KabiNorgeAS；批準文號：國藥準字H20060289；規格：600 mg）600 mg，口服，每12 小時1 次，根據患者發熱、咳嗽、咳痰、肺部啰音等癥狀與體征的改善情況調整用藥療程，所有患者的用藥療程超過5 天，最長使用天數為20 天，平均為（7.57±3.00）天。天數比例見表2。

表2 患者的治療天數情況

1.4 療效評價

以患者治療前后的白細胞、中性粒細胞計數、C 反應蛋白、降鈣素原水平以及臨床癥狀改善情況為指標，比較藥物的治療效果。

1.5 安全性評估

以患者治療前后的肝功能、腎功能、血小板數變化情況為指標，評估藥物的安全性。標準為：①肝功能以谷草轉氨酶或谷丙轉氨酶升高大于基礎值的3 倍；②腎功能以肌酐升高大于基礎值的2 倍；③血小板以低于正常值或基礎值的75%為標準。

1.6 統計學方法

用SPSS25.0 成對樣本t 檢驗對56 例患者的數據資料進行處理，對比治療前后的炎癥指標水平來評估療效，對比治療前后的肝功能、腎功能、血小板變化情況來評估安全性，P＜0.05 則有統計學意義。

2 結果

2.1 炎癥指標水平

比較患者治療前后的炎癥指標水平變化情況，見表3，計數單位用x±s 表示。治療后的白細胞（WBC）、中性粒細胞計數（Neu）、CRP 均較治療前下降，且P＜0.05，有統計學意義；而PCT 較治療前升高，但P＞0.05，無統計學意義。

表3 患者治療前后的炎癥指標水平（±s）

表3 患者治療前后的炎癥指標水平（±s）

Neu/ （×109/L）時間 WBC/（×109/L）CRP/ （mg/L）PCT/ （ng/ml）治療前 12.01±5.18 9.90±5.24 67.67±60.52 3.49±14.41治療后 9.09±3.39 7.01±3.46 44.31±51.99 4.66±20.33 95%CI 1.71～4.12 1.73～4.06 8.21～38.51 -3.68～1.35 t 4.839 4.963 3.094 -0.960 0.000 0.000 0.003 0.347 P

2.2 安全性指標水平

肝功能、腎功能、血小板水平變化情況見表4，計數單位用x±s 表示。治療后的谷草轉氨酶、谷丙轉氨酶均較治療前降低，但P＞0.05，無統計學意義；治療后的肌酐較治療前升高，但P＞0.05，無統計學意義；治療后的血小板較治療前下降，且P＜0.05，有統計學意義。

表4 患者治療前后的安全性指標水平（±s）

表4 患者治療前后的安全性指標水平（±s）

血小板/ （×109/L）治療前 32.02±32.57 26.65±31.58 100.98±70.81 232.89±146.56治療后 26.56±22.17 20.84±14.97 113.06±88.28 180.38±112.16 95%CI -1.18～12.09 -0.43～12.06 -27.91～3.76 27.77～77.27 t 1.648 1.867 -1.530 4.253 P 0.105 0.067 0.132 0.000時間 谷草轉氨 酶/（U/L）谷丙轉氨酶/ （U/L）肌酐/ （μmol/L）

3 討論

心力衰竭合并肺部感染為老年患者常見的危重癥之一，通過內科治療可以緩解癥狀并延長存活時間，但治療方案的選擇至關重要，臨床上的常規治療為治療病因，抗感染作為首位。多數高齡老年人長期臥床并鼻飼營養，因多種基礎疾病而反復入院治療，咳嗽排痰能力下降，積痰位置較深，取痰培養標本多數不成功，且MRSA 檢出率低，臨床檢出率為30%。應用青霉素類、頭孢菌素類、喹諾酮類抗生素抗桿菌治療5 天后仍存在發熱、黃痰、肺部啰音等感染的癥狀及體征，此時要考慮合并醫院獲得性肺炎，并加用抗G+球菌治療。為控制心力衰竭患者的靜脈入液量，若選擇注射用萬古霉素、利奈唑胺注射液治療，靜脈入液量需要增加500～ 600 ml/d，加入過多的等滲鹽水有惡化心功能的風險，出于對心肺功能2 個方面的保護而選擇利奈唑胺片治療。在本研究當中，接受治療的患者均為直接加入利奈唑胺片，而非采用利奈唑胺注射液后的序貫治療。

利奈唑胺在臨床上屬于特殊使用級抗菌藥，在治療前需要經過嚴格的專家會診流程，由臨床醫師提出特殊使用級抗菌藥使用申請，科主任同意組織會診并聯系會診專家，專家根據患者的病情、癥狀、各項檢驗與檢查結果、前期應用抗菌藥的過程，與管床醫師溝通討論，并填寫特殊使用級抗菌藥申請單，方可從病區藥房取藥使用；若遇到值班、患者病情突發變化等緊急情況需要采取越權使用時，填寫特殊使用級抗菌藥越級使用表，僅能從病區領取24 小時使用劑量，并盡快在24 小時內完善會診手續。患者在治療過程中應多送檢痰培養+藥敏試驗、降鈣素原（PCT）等檢驗。

從統計數據來看，治療前后患者的白細胞、中性粒細胞計數、C 反應蛋白均有下降好轉的趨勢，治療效果顯著，但PCT 指標升高，P＞0.05 無統計學意義；再次分析56 例病例，其中2 例患者的PCT＞10 ng/ml，表現為異常升高，其中1 例基礎疾病為肺癌，1 例為并發完全性腸梗阻，PCT 不僅在感染時可升高，對于腫瘤、消化器官炎癥性壞死情況下也可升高，并可刺激更多的炎癥因子合成釋放，病情嚴重時出現炎癥瀑布反應[1]。本研究不能完全表明PCT 作為感染控制指標，故無統計學意義，需要更多的樣本觀察此指標在用于評估病因復雜患者治療的預后意義。

在利奈唑胺片的安全性評估上，治療前后的肝功能、腎功能變化無統計學意義。高齡老年患者的肝、腎功能受多種因素影響，心力衰竭時肝、腎等重要臟器淤血，可出現肝、腎功能異常，同時肌酐也與白蛋白的攝入、代謝水平有關，因此在心力衰竭合并肺部感染的情況下，肝、腎功能不能完全代表藥物的安全性指標。而血小板水平出現明顯的下降，且有統計學意義，56 例患者中符合血小板下降指標的例數為25 例，占44.6%，其中降幅最大的患者為用藥7 天后從正常范圍將降至16×109/L，給予及時停藥。可見利奈唑胺片在治療高齡患者中最大的副作用為血小板下降，治療過程中應該嚴格監測血小板波動情況，及時調整用藥療程，必要時可給予重組人白介素-11 治療。

利奈唑胺能夠與50S 亞基結合，對RNA 與核糖體連接通道進行切斷，從而有抑制細菌蛋白質合成，發揮顯著的殺菌作用[2]，且與其他抗生素不易出現交叉耐藥性，生物利用度極高[3]。并且利奈唑胺不良反應的發生與年齡和發生時間呈正相關，與性別無相關性[4]。但德國Michael Zoller 等發現利奈唑胺在危重患者體內的濃度降低，建議在藥物治療期間對重癥患者進行全身藥物濃度監測[5]。本研究針對56 例心力衰竭合并肺部感染高齡患者的治療過程中，體會到基礎劑量的利奈唑胺片仍可以達到良好的治療效果。考慮高齡老年患者，尤其是心力衰竭合并重癥感染時血流動力學下降，藥物在體內存留的時間增加，且半衰期延長，但血小板下降的副作用明顯，需要進一步研究副作用的產生與血藥濃度的相關性。

綜上所述，重癥肺炎進展快，可導致多器官系統受累，需要積極早診斷、早干預治療，在短期內控制病情。抗生素治療方案的優化選擇以及合理用藥有利于改善病情[6]，既要提高治療效果，也要兼顧藥物的安全性。選擇口服利奈唑胺片劑治療可取得良好的治療效果，且副作用可通過監測血常規、肝功能、腎功能等檢驗指標評估，以便于及時調整用藥，使高齡重癥患者得到救治。本研究希望能為老年人群抗生素治療的選擇提供參考意義。