microRNA-27a在多種肝臟疾病發(fā)生發(fā)展中的作用機(jī)制

羅 昕，徐銘益

上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院 消化內(nèi)科，上海 200080

microRNA(miRNA)是一類在真核生物中廣泛存在的非編碼小分子單鏈RNA,長(zhǎng)18～25個(gè)核苷酸[1]。通過互補(bǔ)的堿基與特定mRNA的3′-非翻譯區(qū)(3′-UTR)結(jié)合,miRNA可使靶mRNA發(fā)生降解或影響其翻譯,改變轉(zhuǎn)錄后水平調(diào)控基因的表達(dá)[2-3]。一般認(rèn)為miRNA參與了細(xì)胞的多種生物學(xué)功能, 如侵襲、遷移、增殖、凋亡、生長(zhǎng)、分化等[4]。已有多項(xiàng)研究表明，miRNA-27a參與多種肝臟疾病的發(fā)生、發(fā)展以及轉(zhuǎn)歸，如脂肪肝、肝炎、肝纖維化、肝癌等。另外，miRNA-27a作為生物標(biāo)志物，在很多肝臟疾病中也有良好的應(yīng)用前景。現(xiàn)就miRNA-27a與肝臟疾病的關(guān)系作一綜述。

1 miRNA-27a與脂肪性肝病(fatty liver disease，F(xiàn)LD)

FLD是以脂肪在肝臟異位沉積為特征的一組臨床病理綜合征，脂質(zhì)代謝異常被認(rèn)為是疾病發(fā)生、進(jìn)展的重要因素[5]。Zhang等[6]研究發(fā)現(xiàn)，在高碳水化合物肥胖小鼠模型和高脂飲食肥胖小鼠模型中，miRNA-27a表達(dá)水平明顯降低。通過過表達(dá)miRNA-27a，靶向調(diào)控脂肪酸合酶(fatty acid synthase，F(xiàn)AS)以及硬脂酰輔酶A去飽和酶1(stearoyl-CoA desaturase 1，SCD1)基因，可以減少甘油三酯生成，進(jìn)而減輕小鼠肝臟的脂肪變性。Strable等[7-10]發(fā)現(xiàn)，在高碳水化合物飼養(yǎng)的小鼠模型中，通過注射過表達(dá)miRNA-27a的質(zhì)粒可以顯著增加糖原分解產(chǎn)熱并且抑制其原發(fā)性脂肪生成(de novo lipogenesis，DNL)過程，F(xiàn)AS和SCD1蛋白作為DNL過程的關(guān)鍵調(diào)節(jié)酶，在脂質(zhì)形成中扮演重要角色。綜上所述，miRNA-27a可以通過調(diào)控DNL過程中的關(guān)鍵酶以及增加糖類的消耗，影響脂質(zhì)代謝過程，進(jìn)而在FLD發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用。

2 miRNA-27a與肝炎

肝炎包括藥物損傷性肝炎、酒精性肝炎、病毒性肝炎、自身免疫性肝炎等，其發(fā)生發(fā)展的機(jī)制比較復(fù)雜，尚未研究清楚。近年，miRNA-27a在肝炎發(fā)生發(fā)展中的作用受到越來越多關(guān)注。

Yang等[11]研究發(fā)現(xiàn)，在膿毒血癥造成的小鼠肝臟炎性損傷模型中，紫杉醇可以通過調(diào)節(jié)miRNA-27a/TAB3/NF-κB軸，抑制TAB3基因的翻譯，使自由基等組織氧化損傷因子減少，達(dá)到減輕肝臟炎癥、促進(jìn)損傷修復(fù)的目的。

Choi等[12]研究發(fā)現(xiàn)，在由脂肪組織間充質(zhì)干細(xì)胞來源的肝細(xì)胞樣細(xì)胞(differentiated hepatocyte-like cells from adipose tissue-derived mesenchymal stem cells,DHC)模型中，脂肪組織間充質(zhì)細(xì)胞在分化成DHC后，miRNA-27a表達(dá)顯著降低，其靶基因LDLR基因表達(dá)顯著升高，誘使LDLR基因編碼的膜蛋白表達(dá)增加，促進(jìn)HCV顆粒進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，增加DHC對(duì)HCV的易感性，引發(fā)丙型肝炎。另外，Shirasaki等[13]研究發(fā)現(xiàn)在人肝癌細(xì)胞中，miRNA-27a通過調(diào)控多種脂質(zhì)代謝基因包括FAS、SREBP1、PPAR、ApoA1、ApoB100、ApoE3等，抑制宿主細(xì)胞的脂質(zhì)代謝，從而減少HCV合成所需的原料，降低HCV顆粒的密度，抑制其在宿主細(xì)胞內(nèi)的增殖。

此外，Saha等[14]研究發(fā)現(xiàn)，miRNA-27a在酒精處理的單核細(xì)胞的細(xì)胞外囊泡中富集，同時(shí)發(fā)現(xiàn)在酒精性肝炎患者血漿細(xì)胞外囊泡中miRNA-27a水平也出現(xiàn)顯著升高。miRNA-27a通過靶向調(diào)控CD206在單核細(xì)胞上的表達(dá)，可以調(diào)節(jié)細(xì)胞的吞噬過程，影響肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞和免疫細(xì)胞之間的相互作用，進(jìn)而影響酒精性肝炎的發(fā)生。

3 miRNA-27a與肝纖維化

肝星狀細(xì)胞(HSC)的活化被認(rèn)為是肝纖維化的始動(dòng)因素，活化HSC表達(dá)Ⅰ型膠原蛋白和Ⅲ型膠原，細(xì)胞外基質(zhì)沉積，導(dǎo)致肝纖維化進(jìn)展[15-16]。Ji 等[17]研究發(fā)現(xiàn)，在活化的原代兔星狀細(xì)胞中，miRNA-27a的表達(dá)顯著上升，可以調(diào)控靶基因RXRα基因的表達(dá)，抑制兔星狀細(xì)胞的脂質(zhì)沉積和促進(jìn)細(xì)胞增殖，從而促進(jìn)肝纖維化的進(jìn)展。

Liuzzi等[18]和Li等[19]研究發(fā)現(xiàn)肥胖的患者常伴有高瘦素血癥。瘦素通過上調(diào)HSC中miRNA-27a的表達(dá)，可以降低HSC中固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白-1c和肝X受體α水平，促進(jìn)肝纖維化的發(fā)生。另外，Chen等[20]發(fā)現(xiàn)，在ob/ob肥胖小鼠模型和硫代乙酰胺誘導(dǎo)的肝纖維化模型中，注射miRNA-27a的抑制劑可以顯著提高固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白-1c的表達(dá)，逆轉(zhuǎn)其肝纖維化的程度。

4 miRNA-27a與肝癌

Chen等[20]研究發(fā)現(xiàn)，在肝癌耐藥細(xì)胞系Bel/五氟尿嘧啶(5-FU)中，miRNA-27a通過FZD7/β-catenin通路，抑制多重耐藥基因/P-糖蛋白和β-catenin蛋白的表達(dá)，顯著增強(qiáng)耐藥細(xì)胞對(duì)5-FU的敏感性和5-FU誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡。

Zhao等[21]和Tseng等[22]研究結(jié)果表明在肝癌細(xì)胞系HepG2中，miRNA-27a可通過下調(diào)VE鈣黏蛋白表達(dá)和抑制上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化，進(jìn)而抑制腫瘤轉(zhuǎn)移和血管生成擬態(tài)形成。相反，Sun等[23]研究卻發(fā)現(xiàn)脂肪組織分泌的miRNA-27a能通過下調(diào)轉(zhuǎn)錄因子FOXO1基因的表達(dá)，促進(jìn)肝癌細(xì)胞增殖，進(jìn)而促進(jìn)肥胖患者肝癌的發(fā)生。除此之外，Chen等[24]也發(fā)現(xiàn)，上調(diào)肥胖相關(guān)的miRNA-27a可通過激活Wnt/β-catenin信號(hào)、抑制分泌型FRZ相關(guān)蛋白1促進(jìn)肝癌轉(zhuǎn)移。

綜上所述，miRNA-27a可增強(qiáng)耐藥細(xì)胞的敏感性，降低肝癌細(xì)胞耐藥性，抑制肝癌侵襲和轉(zhuǎn)移，但脂肪組織分泌的miRNA-27a卻能促進(jìn)肝癌的發(fā)生發(fā)展，這值得進(jìn)一步的探究，也為肝癌的治療提供了新的視角。

5 miRNA-27a與肝臟再生

Lan 等[25]研究發(fā)現(xiàn)，在兔的肝部分切除模型中miRNA-27a的表達(dá)顯著上升，可以誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄后修飾基因Tmub1表達(dá)顯著下調(diào)，從而顯著增強(qiáng)肝細(xì)胞增殖。因此，可以認(rèn)為miRNA-27a 在調(diào)控肝臟再生方面有一定潛能。

6 miRNA-27a作為肝臟疾病的生物標(biāo)志物

血液循環(huán)中的miRNA可作為診斷肝臟等疾病的生物標(biāo)志物，有望成為一種新型無創(chuàng)檢測(cè)手段。

Zhang等[26]研究發(fā)現(xiàn)，與慢性乙型肝炎(CHB)患者相比，miRNA-27a在HBV誘發(fā)肝纖維化(hepatitis B virus induced liver cirrhosis，HBC)患者血清中顯著上調(diào)，可以作為鑒別HBC與CHB的良好生物標(biāo)志物。Tak等[27]研究則顯示miRNA-27a、miRNA-27b在肝癌的診斷中具有良好的前景，與癌旁組織相比，肝癌組織的miRNA-27a、miRNA-27b的表達(dá)顯著降低。MiRNA-27a可作為活化和發(fā)生發(fā)展的預(yù)測(cè)因子。

7 總結(jié)與展望

miRNA-27a作為重要的調(diào)節(jié)因子，可以通過調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝、調(diào)控炎癥因子、抑制HSC活化以及抑制腫瘤轉(zhuǎn)移侵襲等作用參與多種肝臟疾病的發(fā)生發(fā)展。同時(shí)miRNA-27a也可作為一種新型生物標(biāo)志物，幫助肝臟疾病的診斷。縱觀目前的研究可以發(fā)現(xiàn)，miRNA-27a與肝臟疾病的主要研究仍然集中在脂質(zhì)代謝及肝纖維化方面，miRNA-27a可以調(diào)節(jié)多種脂質(zhì)代謝因子(如FAS、SCD1等)，促進(jìn)肝細(xì)胞脂肪合成的進(jìn)程，從而減少脂肪氧化時(shí)產(chǎn)生的大量IL-6、TNFα等炎癥因子，減緩細(xì)胞氧化應(yīng)激，達(dá)到細(xì)胞保護(hù)的作用。目前針對(duì)脂肪肝的治療，臨床上尚無良好的藥物治療手段。因此，miRNA-27a在脂肪肝領(lǐng)域的研究無疑給研究者們提供了嶄新的視角。此外，miRNA-27a還可以顯著促進(jìn)HSC的活化，從而誘發(fā)肝纖維化的發(fā)生。HSC的活化被認(rèn)為是肝纖維化的核心過程，在HSC活化的過程中，大量如α-平滑肌肌動(dòng)蛋白及Ⅰ型膠原a1等成膠原基因表達(dá)，并且伴隨著上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化過程不斷加重。肝纖維化是肝硬化、肝癌這個(gè)連續(xù)疾病譜的重要一環(huán)，在肝纖維化階段運(yùn)用合理的治療手段使其逆轉(zhuǎn)無疑成為了治療肝纖維化甚至肝癌的重要措施。因此，探究逆轉(zhuǎn)肝纖維化的新靶點(diǎn)，miRNA-27a更是有著重大意義。且miRNA-27a在脂肪肝和肝纖維化領(lǐng)域更是起到了完全相反的作用，這更值得去探討。但是，目前miRNA-27a相關(guān)肝臟疾病的研究仍然較少，且大多集中在脂肪肝及肝纖維化、肝癌領(lǐng)域，未能有效進(jìn)行臨床轉(zhuǎn)化。目前有限的研究并不能完全闡明miRNA-27a在肝臟疾病中的作用機(jī)制。在肝臟炎癥、肝臟再生方面miRNA-27a也有數(shù)篇文獻(xiàn)報(bào)道，這顯示出miRNA-27a在其他肝病領(lǐng)域也有良好的研究前景。因此，需要更多的深入研究來提供更加確切全面的證據(jù)，探索miRNA-27a和肝臟疾病的關(guān)系將具有廣闊的前景。