阿爾茨海默病發病可調控因素的研究進展

黃燕花，劉澤，王魯妮

南部戰區總醫院干部四科，廣東廣州510010

阿爾茨海默病（Alzheimer's disease, AD）是最常見的中樞神經系統退行性疾病，好發于65 歲以上的老年人，主要臨床表現為不斷進展的記憶障礙、智力減退、個性改變及行為異常。截至2017年，美國約有608 萬人罹患AD 或由AD 引起輕度認知障礙，預計到2060年，美國AD 患者數將達1 500 萬[1]。

AD的發病機制目前較為認可的是 淀粉樣蛋白（amyloid-protein, A ）學說、tau 蛋白過度磷酸化及膽堿能學說等。細胞外的A 異常沉積形成老年斑塊；細胞內高度磷酸化的tau 蛋白異常聚集形成神經元纖維結；神經系統中大量乙酰膽堿降解最終導致神經元功能異常或死亡，進而引起認知障礙。目前臨床上藥物治療僅能改善認知癥狀和延緩病情進展，不能逆轉病程[2]。盡管AD 藥物是新藥研發的熱點，但其研發失敗率達99.6%[3]。有學者認為tau 蛋白、A 、神經纖維纏結等病理在癥狀發生前15～20年已經出現[4]。在臨床上，AD 患者大腦內的神經細胞已經死亡或損傷到無法逆轉的地步，因此沒有有效治療藥物[5]。《自然》雜志刊登的長篇評論提出應當轉變思路，將重點轉移到預防AD 上[6]。

鑒于AD 的高發病率和治療局限性，應對無癥狀及可能發展為AD 人群應加強預防。《柳葉刀》認為全球超過1/3的AD 患者可通過改變9 種風險因素得到預防[7]，而在中國40%的AD 患者完全可以通過回避這9 種因素而避免發病[8]。因此，本文將對AD 發病的影響因素進行綜述，并根據可調控因素為臨床前期AD 患者預防和延緩認知功能受損提供參考。

1 AD 的分期

最新診斷標準將AD 分為3 期：（1）AD 臨床前期：該期患者無明顯癥狀，僅存在腦脊液標志物、影像學和基因突變等改變；（2）輕度認知損害期：該期患者出現記憶力和思維改變，但不影響日常生活；（3）癡呆期：患者認知功能進一步下降，影響日常活動及功能[9]。

AD 臨床前期腦脊液A 42 下降，A 沉積，隨之腦脊液tau 蛋白異常磷酸化，大腦出現腦回變窄、腦溝增寬、腦室增大、海馬萎縮等結構變化，最后出現認知障礙[10]。腦脊液A 42 及tau 蛋白磷酸化是AD 的病理標志物，但由于腦脊液采集是一種創傷性檢查，無癥狀患者一般難以接受。PET/CT 能分辨A 斑塊，MRI 可以辨明海馬萎縮等大腦結構變化。作為無創檢查，PET/CT 和MRI 的費用進一步降低將有助于推廣AD 的臨床前期篩查，并針對高危患者進行積極預防。

2 AD 的危險因素

AD 是多種因素相互作用的共同結果，包括遺傳易感性、環境因素和生活因素的暴露等。除了年齡，AD 最重要的危險因素還包括不可調控的危險因素（如遺傳）和可調控的危險因素。

2.1 不可調控的危險因素 載脂蛋白E 是與晚發型AD 和散

2.2 可調控的危險因素 一系列AD 可調控危險因素的相關研究結論并不一致，但循證證據較高的系統綜述和薈萃分析統計了AD 相關的可調控因素[13-14]。

2.2.1 血管性相關危險因素 血管性危險因素通過促進A 沉積增加晚發型AD 的風險[15]。AD 的血管性危險因素包括以收縮壓升高為主的高血壓、糖尿病、中年高體質量指數（body mass index, BMI）、吸煙、高膽固醇血癥以及高同型半胱氨酸血癥。高血壓增加50%的AD 發病風險，通過影響血管壁完整性破壞血腦屏障，進而蛋白滲出到大腦組織，引起細胞損傷和凋亡，促進A 沉積[16]。最新研究指出使用降壓藥的高血壓患者AD 風險下降16%，與血壓正常者相同[17]。糖尿病患者發生AD 的風險增加39%，胰島素降解酶是破壞胰島素的主要酶，同時也能清除A ，但胰島素降解酶與胰島素的親和力較A 高，當胰島素抵抗出現高胰島素血癥時，胰島素降解酶與胰島素結合導致A 清除減弱，引起A 沉積[18]。雖然中年高BMI 增加60%的AD 發病風險，但其具體機制尚不詳，可能為肥胖通過增加胰島素抵抗和糖尿病影響認知[19]。吸煙通過氧化應激和炎癥反應促進AD 的發生[20]。高膽固醇影響APP 的代謝，使A 異常分泌并沉積，從而損害認知功能[21]。同型半胱氨酸可能通過炎癥反應，激活由N-甲基-D-天冬氨酸受體引起的興奮性神經毒性作用，導致神經元損傷或凋亡，最終引起AD 的發生發展[22]。

近期研究表明中國AD 發病的可控因素包括高血壓（6.4%）、肥胖（5.6%）、吸煙（4.2%）與糖尿病（1.6%）[8]。盡管目前尚不能確定高膽固醇血癥對AD 的影響，但他汀類藥物可能為AD 的保護因素，而輕中度飲酒可以預防AD[13-14]。因此，積極對糖尿病和吸煙等血管危險因素進行干預，可以控制AD 的發生，延緩AD 的進程。

2.2.2 社會生活相關危險因素 社會生活相關危險因素涉及體力活動、認知活動、教育、社交和精神狀態等。Xu 等[13]提出抑郁及低教育程度可顯著升高AD 的患病風險，而認知訓練能減少AD。此外，補充運動訓練、認知訓練和社交活動也能減少AD 的發生[14]。有學者提出AD 發病的可控因素中，兒童時期受教育程度低占比最高，在可控因素中占31.3%，在所有因素中占10.8%；社會孤立在可控因素中占1.3%，在所有因素中占0.7%；運動訓練不足在可控因素中占23.3%，在所有因素中占5.8%；抑郁在可控因素中占1.3%，在所有因素中占0.5%[8]。良好的生活方式可能通過增加大腦的可塑性、促進大腦血管形成、刺激神經再生、減少炎癥反應甚至減少A 形成，延緩AD 的發生。

2.2.3 營養因素 流行病學研究指出營養干預對于AD的防治具有重要意義。地中海飲食、脂肪酸、葉酸和維生素（B3、B6、B12、C、E）等可能與AD 的發病相關[14]。地中海飲食以魚類、五谷雜糧、橄欖油、新鮮蔬果及豆類為主，不僅可以降低心血管疾病風險，還能減少卒中和記憶力減退的發生。高地中海飲食依從性可使中年AD 高風險人群的臨床進展延緩1.5～3.5年[23]。隨著各種營養成分及飲食影響認知的研究進展，營養調整在AD 的防治中將越來越重要。

2.2.3.1 氨基酸 代謝組學研究發現腦脊液中的氨基酸如二甲基甲氨酸、精氨酸、絲氨酸和組氨酸等可作為AD 病程中的標記物[24]，也有研究指出AD 患者血漿中的色氨酸比對照組低[25]。目前關于絲氨酸作為營養補充劑的臨床Ⅱa 期試驗正在進行，早期AD 患者補充30 g/d 絲氨酸，其結果尚有待公布[26]。未來有望通過標準的研究方法篩選出有意義的氨基酸營養補充劑改善認知功能。

2.2.3.2 脂類 不飽和脂肪酸是細胞膜的重要組成成分，可能通過影響突觸囊泡的轉運和神經遞質的傳遞參與AD 進程。n-3 長鏈不飽和脂肪酸包括omega-3 脂肪酸、二十二碳六烯酸和二十碳五烯酸，通過抗炎、增加神經保護、營養神經和減少A 形成等提高認知能力[27]。

2.2.3.3 維生素 維生素是重要的抗氧化劑，在維持正常的認知功能和預防認知減退方面起著重要作用。有學者認為日常服用抗氧化維生素E、維生素C、-胡蘿卜素能降低AD的發病風險，其中維生素E 具有最明顯的保護作用[28]。維生素D 能維持老年認知功能，1 項最新的薈萃分析證實維生素D 缺乏會增加AD 的發病風險，且與劑量呈正相關[29]。研究發現中國老年AD 患者常伴隨高同型半胱氨酸血癥、低葉酸和維生素B12 水平[30]，故補充葉酸和維生素B12 可能有助于防治AD。

3 AD 可調控因素的干預實驗

通過調整危險因素，可以降低1/3 的AD 發病風險[7]。Andrieu 等[31]進行了1 項為期3年的隨機對照試驗，并未發現長期omega-3 脂肪酸補充聯合/不聯合多因素干預（體力活動、認知訓練和營養建議）對認知功能障礙老人的認知功能有改善作用。因此預防和延緩認知功能受損的有效多因素干預策略和目標人群仍需確定。而另1 項隨機、雙盲、對照試驗對AD 前驅患者進行了為期24 個月的特定多種營養素補充，結果提示雖然干預對AD 前驅患者的神經心理測驗評分無影響，但這個群體的認知能力下降比預期的要低[32]。橫斷面研究對AD 前期患者進行血管危險因素（飲食、體力活動和文化程度）和社會生活危險因素（肥胖、高血壓、胰島素抵抗、高膽固醇和高同型半胱氨酸）評估，結果顯示地中海飲食與胰島素敏感性與大腦皮層厚度呈正相關，而大腦皮層厚度與記憶相關[33]。未來，希望有更多研究證明通過對AD 臨床前期多種可控因素的干預，達到預防和延緩認知障礙的目的。

4 小結

隨著人口老齡化，越來越多人罹患AD。臨床治療僅能改善AD 的癥狀且效果有限，積極針對AD 臨床前期患者進行預防，可以延緩臨床癥狀。目前對AD 發病的可調控因素已取得一定進展，但仍存在結果不一致的局限性，有待于采用循證研究方法對AD 的預防做出系統性評價，并制定完整規范的防治方案。希望通過有效的干預為中老年人，特別是臨床前期AD 患者預防和延緩認知功能受損提供參考。