非酒精性脂肪肝與肌少癥相關性研究進展

蔣樂，黃一沁，陳潔

復旦大學附屬華東醫院消化內科，上海200040

非酒精性脂肪肝（nonalcoholic fatty liver disease, NAFLD）是排除酒精、病毒、藥物等其他危險因素后，引起肝細胞脂肪變性的肝臟疾病。肌少癥是指骨骼肌肌量持續流失、功能下降，引起肢體功能障礙，進一步導致生活質量下降等不良事件發生率增加的綜合征[1]。隨著老齡化社會的發展，二者帶來的問題不容小覷。骨骼肌與肝臟均參與機體大量代謝過程，故肌少癥和NAFLD 都與代謝密切相關。本文對二者可能存在的共同病理生理機制及防治措施做一綜述。

1 NAFLD 與肌少癥的共同機制

1.1 胰島素抵抗 機體胰島素抵抗（insulin resistance, IR）表現為組織對胰島素的敏感性降低，機體從而代償性分泌大量胰島素。骨骼肌和肝臟作為胰島素的靶器官，在糖代謝中有著十分重要的作用。IR導致糖代謝紊亂是肌少癥和NAFLD 發展過程中的關鍵因素[2-3]。肌肉蛋白合成過程中，胰島素信號傳導通路和氨基酸的合成代謝反應受損是老年人肌少癥的機制基礎[4]。骨骼肌中肌纖維隨著年齡增長而選擇性退化，其中慢肌纖維的減少更為明顯。而慢肌纖維氧化脂肪的能力為快肌纖維的4 倍，骨骼肌中的慢肌纖維越少，骨骼肌對胰島素敏感性越低[5]。因此肌少癥患者隨著慢肌纖維比例減少，骨骼肌攝取葡萄糖及氧化脂肪酸的能力減弱，易出現IR，脂肪酸被肝臟代償性攝取增多而發生NAFLD。當IR 反過來影響肌細胞時，肌肉蛋白質合成減少、分解代謝增多，進一步加速肌肉減少。

1.2 低水平慢性炎癥 肝臟發生壞死后，壞死的脂肪細胞釋放無細胞DNA 招募免疫細胞，觸發慢性炎癥和IR[6]。脂肪細胞可直接分泌腫瘤壞死因子- （tumor necrosis factor,TNF- ），TNF- 又可促進脂肪在肝臟中沉積[7]。且TNF-升高后通過調整轉錄因子，可導致肌蛋白合成減少，促進肌細胞分解[8]。NAFLD 可致白細胞介素-1 （interleukin-1 ，IL-1 ）水平升高，IL-1 干擾胰島素信號轉導而引起IR[9]，進一步促進NAFLD 及肌少癥的發生。此外，NAFLD 患者血清中的超敏C 反應蛋白（hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP）水平升高[10]，而橫斷面研究提示hs-CRP 是肌少癥的獨立危險因素[11]。正常情況下，炎癥細胞因子可平衡合成和分解代謝，維持正常的肌生成過程。當肌肉減少時，炎癥細胞因子表達增強，通過增加蛋白酶分解破壞骨骼肌。此外，炎癥細胞因子還可以抑制胰島素在體內發揮作用，進一步引發IR[12]。

1.3 維生素D 維生素D 缺乏能引發機體炎癥反應及IR，促進肌少癥及NAFLD的發生[13]。補充維生素D可改善NAFLD患者的炎癥指標，減輕全身炎癥反應和脂質過氧化[14]。此外，維生素D 缺乏可使骨骼肌纖維的體積縮小、氧化能力減弱。在社區老年人中，25 羥維生素D 對維持較高的骨骼肌質量及較強的骨骼肌功能有一定作用[15]。

1.4 腸道菌群 越來越多的研究發現腸道菌群對人體代謝有著重要的影響。腸道中的共生細菌可通過抑制細胞因子的轉錄而減少炎性蛋白生成，減輕機體炎癥反應[16]。Vrieze等[17]進行的一項研究表明，腸道菌群可改善外周胰島素敏感性。缺乏腸道菌群的無菌小鼠可出現骨骼肌萎縮，若將腸道菌群移植到無腸道菌群的小鼠體內會出現骨骼肌質量增加，肌肉萎縮減少，肌肉氧化代謝能力提高[18]。

1.5 肌肉細胞因子 肌肉細胞因子是由肌細胞合成并釋放的細胞因子及多肽類物質。

1.5.1 脂聯素 脂聯素是主要由脂肪細胞分泌的一種蛋白質，可促進脂肪酸合成，加速骨骼肌攝取葡萄糖，抑制肝臟糖異生，提高胰島素敏感性，并有抗炎癥、抗氧化應激的作用[19]。而NAFLD 患者的血清脂聯素水平比非NAFLD 患者低，故而易引起IR 及機體炎癥。

1.5.2 肌聯素 肌聯素由骨骼肌分泌，是骨骼肌與脂肪組織、肝臟之間相互作用的橋梁。其表達受飲食、運動和代謝狀態的調節，肌聯素與三酰甘油、空腹胰島素、胰島素抵抗指數呈正相關，與胰島素敏感性指數呈負相關。因此當出現肌少癥時，肌聯素減少后易引起IR[20]。

1.5.3 肌生成抑制素 肌生成抑制素（myostatin, MSTN）對肌肉生長起負調控作用，與肌肉質量下降以及蛋白質合成受損有關。動物實驗表明，阻斷MSTN 的作用途徑可使肌肉質量增多，降低NAFLD 的發病率，提高胰島素敏感性[21]。

1.6 脂滴包被蛋白 脂滴包被蛋白（perilipin, PLIN）是脂肪細胞中脂滴表面含量最豐富的蛋白。PLIN 包括5 個成員，在骨骼肌中PLIN2 和PLIN5 大量表達，但僅PLIN2 隨著年齡增長而增多，并與骨骼肌功能減退相關[22]，且PLIN2 的缺失可使人體胰島素敏感性增高[23]。

2 評估

目前肌少癥的評估工具種類繁多且各有利弊。歐洲老年人肌少癥工作組建議使用步速和簡易5 項評分問卷進行篩查，陽性患者需進一步評估，對肌少癥早期評估及干預能夠顯著降低其發病率和病死率[24]。

3 治療及預后

3.1 運動訓練 有氧運動可促進肝臟對胰島素的攝取并提高胰島素敏感性，迅速逆轉與NAFLD、肌少癥相關的病理生理機制[25]。

3.2 營養支持 補充維生素D 可預防NAFLD 的發生，但其治療肌少癥及NAFLD 的效果仍缺乏足夠的證據[26]。此外，補充蛋白質、多不飽和脂肪酸和維生素C 等均可改善肌肉功能，補充硒可降低胰島素抵抗指數及hs-CRP 水平[27]。

3.3 藥物治療 目前針對二者的藥物治療多是通過減輕機體炎癥、改善IR、抗氧化應激等方式來改善肌肉功能，但因NAFLD 與肌少癥的具體分子機制仍未明確，故暫無確切的藥物被批準用來治療NAFLD 及肌少癥。

4 小結

隨著老齡化社會的到來，NAFLD 及肌少癥帶來的公共衛生問題不容忽視。二者之間可能存在其他的獨立危險因素、相互影響機制，具體治療方法也有待進一步研究。