慢性酒精依賴者的腦影像研究進展

許詩麗，陳軍

作者單位：

武漢大學人民醫院放射科，430060 武漢

慢性酒精依賴(chronic alcohol dependent，CAD)是物質依賴的一種，主要表現為對酒精的過度渴求以及不可控制性攝入，可導致心理和身體的雙重依賴[1]。過量飲酒會造成多系統損害，尤其是中樞神經系統。在人類和實驗動物中，飲酒會影響腦血流量、腦代謝、腦容量、腦微結構和神經遞質釋放，進而影響注意力、情感、決策和記憶等多個認知過程及運動系統。隨著現代神經影像學技術的不斷發展，越來越多的成像技術被用來客觀地檢測和量化酒精依賴引起的腦損傷，在CAD診斷、治療及預后評估中發揮重要作用。筆者從結構、代謝和功能三個方面對CAD患者的腦影像研究進展進行綜述。

1 CAD患者腦結構改變

1.1 宏觀結構

慢性酒精中毒會導致營養和電解質缺乏，從而引起一系列疾病，從韋尼克腦病(Wernicke's encephalopathy，WE)到Korsakoff綜合征，從原發性胼胝體變性(Marchiafava-Bignami disease，MBD)到滲透性脫髓鞘，大腦體積的損失是一種常見的神經影像表現。目前，最新和最廣泛使用的形態計量學方法是MRI相關的基于體素的形態學(voxel-based morphometry，VBM)、基于變形的形態學(deformation‐based morphometry，DBM)和基于表面的形態學(surface-based morphometry，SBM)，可以定量描述大腦結構的個體差異。Galandra等[2]的VBM結果突出了患者灰質減少的彌漫性模式，包括中腦皮質邊緣(紋狀體、海馬、內側前額葉皮質)、顯著(島葉和背側前扣帶回皮質)和執行(下額葉皮質)網絡的關鍵節點，與神經心理學評估相結合后發現顯著網絡結構完整性可預測酒精使用障礙的執行力障礙。一項Meta分析顯示[3]，CAD引起皮質-紋狀體邊緣回路(雙側島葉、顳上回、紋狀體、背側前額葉皮質、中央前回、前扣帶回皮質、左丘腦和右海馬)灰質明顯減少，右側紋狀體的灰質減少與酒精依賴持續時間呈顯著負相關，而左側額上、中回和左側丘腦的灰質減少與終生飲酒有關，其功能異常可能與渴求和觀察到的功能缺陷有關。在低消耗量的酒精依賴者中，額中回灰質體積與尋求感覺的程度呈正相關[4]，更大的額中回灰質與更大的刺激感和冒險感相關。Thayer等[5]使用VBM和SBM探討了性別和年齡對酗酒者大腦灰質體積的影響，與男性相比，女性飲酒對左側眶額皮質厚度的負面影響更大，隨著年齡增大，右側島葉體積表現出更明顯的負相關性。戒斷對腦容量的恢復有積極作用，在短期和長期戒斷期間，相對于治療前背外側前額葉皮層、眶額皮層、島葉體積呈非線性顯著增加[6]，這種灰質可塑性可能在酒精依賴中具有重要的神經生物學和神經認知意義，并且可能有助于個人在不同階段維持戒酒的能力。

1.2 微觀結構

彌散張量成像(diffusion tensor image，DTI)用于研究在腦細胞(即灰質)之間傳遞信息的纖維(即白質)的降解，允許在微觀結構水平上研究白質的擴散特性，能夠在常規磁共振檢測到宏觀結構異常之前檢測到白質變化。與對照組相比，酗酒組白質完整性普遍減低，以額葉最顯著，左額下回的各向異性分數(fractional anisotropy，FA)值下降與飲酒嚴重程度有關；介導抑制性控制的額紋狀體回路中FA值下降可能導致沖動行為[7]。Bagga等[8]發現雙側額枕束FA值減低，并且與初始功能障礙評分(raw dysfunction scores，rDyS)負相關，推測由于額枕束受損、視覺處理能力減低，引起了一定程度的認知障礙。Yeh等[9]使用了基于纖維束示蹤的空間統計方法(tract-based spatial statistics，TBSS)和概率性纖維束追蹤法(probabilistic tractography)，結果表明具有低FA和高平均擴散率(mean diffusivity，MD)的區域包括皮質-紋狀體、額葉白質和邊緣通路的纖維，聯合纖維(半球間連接)的彌散異常與飲酒的嚴重程度正相關，額葉和邊緣纖維束中FA值與視覺空間記憶缺陷正相關；這些研究結果證明在酒精使用障礙中，腦動機回路的完整性受損，纖維連接的異常可能是CAD患者執行功能、行為調節和沖動控制缺陷的部分原因。Monnig等[10]發現酗酒者9條白質束(前放射冠、胼胝體體部、扣帶回、外囊、穹窿、額枕下束、后放射冠、內囊后肢、上縱束)的FA值顯著高于對照組，與額葉內側回、海馬旁回、梭形回、扣帶回、丘腦、尾狀體、殼核、島葉和小腦中血氧水平依賴性對酒精線索響應的相關性呈負相關，提示額頂葉和皮質邊緣網絡中白質完整性較低是酒精消費失控的一個因素。

酒精戒斷后FA的增加和MD的降低被解釋為戒斷后白質恢復的證據，Zou等[11]對CAD患者不同戒斷時期腦白質纖維束研究發現，與對照組相比，酗酒組戒斷1周后包括胼胝體和海馬在內的多個腦區FA值減低，戒斷4周后除胼胝體體部以外的其他腦區FA值均恢復至正常范圍，說明CAD患者戒斷后腦白質纖維可能存在一定程度的修復，為戒斷之后療效評估提供了影像學依據。

2 CAD患者腦代謝改變

2.1 磁共振波譜

磁共振波譜(magnetic resonance spectrum，MRS)利用核磁共振現象和化學位移作用，可基于分子結構對神經代謝物進行體內定量，無創性地觀察活體組織代謝及生化變化。應用于醫學領域的主要有1H-MRS和31P-MRS，其中以1H-MRS應用較為廣泛。

大多數關于CAD患者的MRS研究都集中在三種主要代謝物：NAA，Cho和tCr。Ende等[12]報道了慢性酗酒者額葉的NAA/tCr和Cho/tCr水平減低。de Souza等[13]研究檢查了ACD患者前額葉皮層中膽堿比例與飲酒模式的關系，發現左前額葉中Cho/Cr的比率降低與每天飲酒的酒精攝入量增加有關，可能表明更嚴重的酒精依賴。島葉皮層與成癮的神經回路有關：藥物尋求(特別是渴求狀態)的內感受成分被認為起源于島葉，島葉Glx濃度降低與酒精強迫增加有關，但較小程度與酒精使用嚴重程度有關[14]。Prisciandaro等[15]證明背側前扣帶回灰質NAA水平與未治療CAD患者的近期重度飲酒之間存在顯著的負相關，可能反映了近期飲酒對CAD患者神經元代謝的破壞。Schweinsburg等[16]發現女性酗酒者額葉灰質NAA較男性表現出更顯著的降低，可能意味著女性比男性更容易受到灰質損害。然而，Bartsch等[17]發現短期戒斷后NAA及Cho顯著回升，表明酒精對大腦的損傷在某種程度上是可逆的，戒斷后可能存在潛在的修復。de Souza等[13]發現CAD患者左側前額葉皮質中Cho明顯下降，戒酒后Cho仍處于低水平狀態，可能對長期戒酒后復飲起重要作用。海馬屬于邊緣系統的一部分，主要負責長時記憶的存儲轉換和定向等功能，Frischknecht等[18]發現CAD患者海馬的NAA/Cr明顯下降，且海馬灰質體積縮小，在戒酒2周內海馬NAA降低的趨勢持續存在，推測CAD患者記憶功能的減低可能與海馬神經元的損傷相關。

2.2 動脈自旋標記

動脈自旋標記(arteryspin1abeling，ASL)是一種以自旋標記的動脈血為內源性示蹤劑定量測定局部腦血流量(cerebral blood flow，CBF)的MR灌注成像技術。研究表明，酒精攝入會引起全腦CBF增加，以額葉明顯，白質中的CBF變化較灰質明顯[19]。然而，CAD患者額、頂葉灰質腦CBF值較健康對照組減低[20]。Durazzo等[21]研究發現，戒斷后復飲組額葉灰質的灌注減低并未隨著短期戒斷而減輕或恢復，而持續戒斷組與健康對照組額葉灌注無顯著差異，推測復飲組額葉存在病前灌注異常；前額葉區域涉及規劃復雜的認知行為、個性表達、決策和調節社會行為等復雜的執行功能，額葉神經生物學異常與酒精使用障礙的持續存在和復發風險有關。

2.3 PET和SPECT

PET和SPECT是定量的核醫學成像技術，可以通過測量大腦中放射性示蹤劑釋放的放射性來研究大腦的代謝和生理學。PET和SPECT可用于評估多種生理，生化和藥代動力學參數，包括血流量(灌注)，血容量，氧利用，葡萄糖代謝等。Ritz等[22]發現CAD患者下頂葉、枕葉和下-中顳葉皮質的新陳代謝降低，邊緣系統、小腦和海馬旁回等區域顯示出比低新陳代謝更為嚴重的萎縮，而額葉和頂葉區域表現出代謝減低超過萎縮。Moreno-Lopez等[23]研究發現酒精使用的嚴重程度與背外側前額葉皮層和顳葉皮層中的代謝之間存在顯著負相關，前額葉和扣帶回皮層低代謝是酒精相關認知障礙患者的最常見模式[24]。Kim等[25]發現酒精依賴者額葉紋狀體或額葉邊緣區域中的代謝連通性較低，提示可能與涉及獎勵過程和沖動控制的成癮神經生物學機制有關。在一項SPECT研究中，CAD患者額中回腦血流量的減少與工作記憶和抑制能力低下有關[26]。

專注于酒精依賴恢復的PET研究很少，兩項早期研究使用PET來評估CAD戒斷期間腦葡萄糖代謝的恢復：Volkow等[27]報道了戒斷期間大腦葡萄糖代謝顯著增加，特別是額葉，而基底神經節低代謝持續存在；另一項研究表明，與復發者相比，持續戒斷者表現出額葉皮層區域內腦代謝的部分恢復以及總體認知、執行功能的顯著改善[28]。

4 CAD患者的腦功能改變

血氧水平依賴的功能磁共振成像(blood oxygenlevel dependent-functional magnetic resonance imaging，BOLDfMRI)可基于血流動力學反應所引起的圖像對比度間接反映神經活動。BOLD-fMRI已用于酒精依賴患者，以探索與刺激反應、渴求、沖動、自我控制相關的腦功能活動，并確定靜息狀態腦區之間的局部一致性。

任務態fMRI研究表明，CAD患者對酒精相關的提示表現出注意偏見，以響應邊緣和獎勵相關的大腦區域和視覺區域中與酒精相關的刺激[29]。酒精刺激顯著激活紋狀體背側、眶額皮質、扣帶回前皮質和腹側被蓋區；酒精依賴嚴重程度與伏隔核和杏仁核中度相關，與丘腦前葉、島葉和背側紋狀體的相關性更強[30]，當比較輕度和重度飲酒者時，酒精誘導的大腦激活從腹側(輕度飲酒者)轉移到背側紋狀體(重度飲酒者)[31]，與對照組相比，CAD患者戒斷期間枕顳部對情緒面孔的敏感性減低，紋狀體對酒精刺激的敏感性增強[32]，考慮到紋狀體在獎勵編碼中的作用，它的激活增強可能導致戒酒期間的復發傾向。在完成視覺注意任務時，相對于正常對照，CAD患者顯示出背側和腹側注意網絡區域(包括頂葉和前額葉皮層)以及島葉激活降低，可能是CAD患者注意力缺陷的基礎[33]。在執行金錢獎勵相關任務時，CAD患者腹側前額葉皮層活動減弱，腹側紋狀體與背外側前額葉皮層之間連接增高，這可能會導致從目標導向行為向習慣性行為的轉變，進而成為強迫性飲酒和復發的基礎[34]。另一項與Stroop任務相關的研究表明，小腦激活增加與與酒精依賴嚴重程度和負面情緒呈正相關，強調了小腦在情緒調節和AUD嚴重性方面的潛在重要性[35]。相對于任務相關fMRI，CAD患者的腦區在靜息狀態具有更高的局部一致性(regional homogeneity，ReHo)，特定的腦區包括額上回、額中回和顳中回在靜息狀態下的關聯性更強[36]。相對于健康對照組，CAD組表現出包括眶額皮層網絡、杏仁核-紋狀體網絡等多個網絡內的功能連接增強以及凸顯網絡、左側執行控制網絡和杏仁核-紋狀體網絡之間的功能連接增強[37]。相對于輕度飲酒的CAD組，過度飲酒組顯示紋狀體獎賞區與眶額皮層、顯著網絡之間的連接增強；相反，執行控制網絡和海馬之間的連接性較低，這可能意味著執行控制能力及記憶功能受損；酒精依賴程度與神經功能網絡的失調相關[38]。相對于完成治療的酗酒組，未完成治療組表現出紋狀體-島葉、執行控制網絡-杏仁核、及凸顯網絡-紋狀體、楔前葉、杏仁核之間的功能連接增強，這種網絡連接增強與個人的渴望強度直接相關，渴望的調節異常通常導致復發[39]。另外，Zhu等[40]觀察到CAD患者小腦–丘腦–紋狀體–皮質回路功能連接異常，提示運動執行網絡的拓撲結構被破壞，這可能是CAD相關運動障礙的基礎。

fMRI目前已被作為一種新的手段來探查CAD治療過程中潛在的神經適應。Grodin等[41]綜述了各種CAD藥物治療的fMRI研究，強調了fMRI在闡明AUD藥物療法的作用機制和預測臨床反應方面的效用。另外，物理治療如重復經顱刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS)的初步研究[42]表明經rTMS后CAD患者左右額頂認知控制網絡內部及之間連接均增高，表明額葉rTMS可能對認知控制產生有益影響，并可能導致較低的復發率。

3 問題與展望

隨著影像學技術的進步，越來越多的研究揭示了酒精依賴產生和發展過程中的腦結構、功能及代謝變化，為酒精成癮、復發機制提供了影像學的初步證據，但是，結構與功能的統一問題，是研究的缺陷也是研究方向或待值得深耕的領域。另外，慢性酒精依賴的治療也是臨床及社會關注的重點，部分研究數據表明酒精戒斷后部分腦區存在一定程度的修復，為療效評估提供了客觀依據，有助于指導治療，干預和預測臨床結果，但是相關數據較少，并且如何與臨床結合起來形成統一的評估標準尚有待研究。

利益沖突：無。