CDK12抑制可介導DNA損傷并與索拉非尼治療肝細胞癌具有協(xié)同作用

【據(jù)《Gut》2020年4月報道】題：CDK12抑制可介導DNA損傷并與索拉非尼治療肝細胞癌具有協(xié)同作用(作者Wang C等)

肝細胞癌(HCC)是世界范圍內(nèi)最常見的惡性腫瘤之一，也是癌癥相關(guān)死亡的主要原因。目前幾種治療方案：如索拉非尼和瑞戈非尼對HCC患者的生存獲益均有限。該研究旨在為HCC患者尋找新的可用藥物候選基因。

研究對目前所有已知的人類激酶進行了無偏倚CRISPR的功能缺失基因篩查，以識別HCC細胞的易損性。采用全轉(zhuǎn)錄組測序(RNA-Seq)和生物信息學分析，探討細胞周期蛋白依賴性激酶12(CDK12)抑制劑在HCC細胞中的作用機制。研究采用多種體內(nèi)外實驗，探討CDK12抑制劑與索拉非尼聯(lián)合應用于HCC治療的協(xié)同作用。

該研究發(fā)現(xiàn)CDK12是大多數(shù)HCC細胞系所必需的。用短發(fā)夾RNA(ShRNAs)抑制CDK12或用共價小分子抑制劑ThZ531抑制CDK12會產(chǎn)生強烈的增殖抑制作用。ThZ531優(yōu)先抑制HCC細胞系中DNA修復相關(guān)基因的表達，并誘導強烈的DNA損傷反應。ThZ531與索拉非尼聯(lián)合應用可誘導HCC細胞凋亡或衰老，表現(xiàn)出明顯的協(xié)同作用。ThZ531與索拉非尼的協(xié)同作用可能源于ThZ531削弱了索拉非尼引起的的HCC細胞的適應性反應。

研究結(jié)果表明CDK12具有成為HCC患者藥物靶點的潛能。ThZ531和索拉非尼間的協(xié)同作用表明：HCC這種難治性癌癥可能具有聯(lián)合療法。

摘譯自WANG C, WANG H, LIEFTINK C, et al. CDK12 inhibition mediates DNA damage and is synergistic with sorafenib treatment in hepatocellular carcinoma[J]. Gut, 2020, 69(4): 727-736.