瞬時彈性成像技術在肝硬化及其并發癥中的應用

劉林祥， 聶 源， 朱 萱

南昌大學第一附屬醫院 消化內科， 江西省消化疾病研究所， 南昌 330006

肝硬化是各種慢性肝病進展的共同結果[1]。2004年后十年里，乙型肝炎的年發病率排第二，同時丙型肝炎年發病率增速最快[2]，我國肝炎相關肝硬化的防治仍然形勢嚴峻。肝硬化并發癥的病理生理基礎主要是門靜脈高壓和肝功能紊亂[3]，肝硬度程度與門靜脈高壓存在良好的相關性，門靜脈高壓對于慢性肝病的自然史有負面影響[4-5]，因此用肝硬度值(liver stiffness measurement，LSM)預測肝硬化并發癥發生成為可能。瞬時彈性檢測以其無創性、簡便性、早期診斷等優點日益成為研究熱點，本文就瞬時彈性成像技術(transient elastography，TE)在肝硬化及其并發癥的應用進展綜述如下。

1 瞬時彈性成像技術(TE)

TE可以通過檢測LSM來判斷肝纖維化狀態。TE以超聲為基礎，通過LSM對慢性肝病患者作出肝纖維化的分期診斷[6]。目前世界范圍內廣泛使用的是Echosens公司研制的測定肝臟組織彈性的瞬時彈性成像系統(FibroScan)。在我國的FibroTouch較FibroScan有了改進：測量點遠離血管、肝囊腫、肝結節等可能干擾檢測成功率和準確性的部位，同時FibroTouch和FibroScan對慢性肝病患者的肝纖維化程度的診斷效能相當[7]，檢測結果受肝酶和膽紅素水平升高、高BMI、肝外膽汁淤積、肝靜脈淤血、酒精攝入過量和進食影響[8]。

2 TE與肝硬化診斷

TE作為一種非侵入性檢查，可以有效地評估肝纖維化的病理階段。在一項Meta分析[9]中，TE對診斷Metavir F=4、F=3、F=2、F=1的總敏感度、總特異度和平均最佳截斷值分別為0.83、0.89、(15±4.1)kPa,0.82、0.86、(10.2±1.9)kPa，0.79、0.78、(7.3±1.4)kPa,0.7、0.83、(6.5±1.1)kPa；研究認為TE對發現肝硬化有著良好的特異度和敏感度。在使用LSM診斷肝硬化及判斷疾病進展時，應考慮到所致肝硬化的不同病因、臨床分期、不同的人群特征及合并其他疾病情況綜合判斷。

不同病因所致肝硬化的肝硬度界值也有所不同[10]，HCV感染所致顯著肝纖維化(F2期)的LSM界值為8.8 kPa，HCV合并HIV的 LSM界值為7.2 kPa，HBV的LSM界值為7.0 kPa,非酒精性脂肪性肝病的LSM界值為6.6 kPa,非酒精性脂肪性肝炎的LSM界值為8.7 kPa,原發性膽汁性膽管炎和原發性硬化性膽管炎的LSM界值為7.3 kPa, 原因可能與病因影響肝細胞壞死或肝纖維化的程度、炎癥反應、肝脂肪變性程度和膽汁淤積的程度有關。

3 TE與肝硬化并發癥

3.1 TE與肝硬化食管胃底靜脈曲張破裂出血 食管靜脈曲張破裂出血是肝硬化門靜脈高壓死亡的主要原因，首次出血的年發生率為5%～15%，1年后的再出血率為60%～80%[3]。在早期的一項研究[11]中發現，在肝硬化患者中，LSM與食管靜脈曲張存在正相關(P=0.002)，但未發現LSM與食管靜脈曲張程度之間存在相關性。一項Meta分析[12]顯示TE預測食管靜脈曲張發生的靈敏度為85%、特異度為64%、ROC曲線下面積為0.817，但該研究認為TE在單獨使用時，不能可靠地診斷或排除任何嚴重程度的或需要治療的食管靜脈曲張。在近期一項是否需要用TE來評估高危食管靜脈曲張的研究[13]中，研究者發現與TE相比，PLT計數在預測大型食管靜脈曲張方面具有更好的性能(ROC曲線下面積：PLT vs LSM=0.77 vs 0.61，P=0.013 2)。

Baveno Ⅵ標準提出[14]LSM<20 kPa和PLT>150×109/L的代償性肝硬化患者可避免內鏡檢查，因為患者發生高風險靜脈曲張的可能性較低。在一項納入433例患者的研究[15]中，評估了LSM<25 kPa/PLT>125×109/L、LSM<25 kPa/PLT>110×109/L(擴大的Baveno Ⅵ標準)和PLT>150×109/L或MELD=6相對于Baveno Ⅵ標準的準確性，研究結果指出擴大的Baveno Ⅵ和LSM<25 kPa/PLT>125×109/L標準都是準確的，但前者更具優勢，但PLT>150×109/L或MELD=6準確性不足。

TE預測不同病因食管靜脈曲張的LSM界值也不相同。有研究[16]指出，酒精性肝硬化患者發生門靜脈高壓相關并發癥的概率大。在一項納入15項研究、2697例患者的Meta分析[17]中，回歸分析和亞組分析表明，不同的病因可能是潛在異質性來源，病毒性肝硬化患者診斷截斷值相對酒精性肝硬化患者較低。因此應用TE預測不同病因所致食管靜脈曲張破裂出血時的LSM界值，有待于不同病因所致事件的大樣本研究和高質量的Meta分析。

3.2 TE與門靜脈高壓 肝硬化失代償期患者肝靜脈壓力梯度(hepatic venous pressure gradient，HVPG)>10 mm Hg時，相應的臨床并發癥會增加[18-19]。失代償期肝硬化患者的HVPG與LSM之間有很好的相關性(r=0.55～0.86)[20]。在一項納入100例肝病患者的前瞻性研究[21]中，研究者發現在41例出現并發癥的患者中，有18例患者的并發癥與門靜脈高壓相關，LSM<21.1 kPa的患者在兩年的隨訪中沒有發生腹水，建議把篩查門靜脈高壓并發癥的最低LSM定為21.3 kPa。但考慮此研究中有6例患者測量LSM時有急性肝炎，且該研究樣本量不夠大，在結果外推時需要謹慎。LSM可以區分臨床顯著門靜脈高壓患者，其ROC曲線下面積范圍為0.82～0.94[20]。在一項共納入118例患者的研究[22]中，FibroScan與組織學和HVPG相關性良好，預測HVPG>10 mm Hg的特異度為94%，陰性預測值為84%。不過此項研究納入的大多為酒精性肝硬化患者，其外推性仍需要進一步驗證。由于TE判定的是肝纖維化，這僅與肝內阻力相關的門靜脈高壓相關，而不能解釋與高動力內臟循環和門靜脈血流相關的并發癥，因此LSM可能不能像HVPG那樣完全捕捉肝硬化失代償風險。

3.3 TE與肝性腦病、自發性腹膜炎、肝腎綜合征、感染等 在第一項前瞻性評估LSM預測肝硬化臨床并發癥方面的研究[21]中，觀察肝腎綜合征、肝性腦病、肝細胞癌(HCC)和膿毒癥等并發癥，發現LSM和HVPG對這些并發癥的預測能力無顯著差異，ROC曲線下面積分別為0.837和0.815。在一項納入128例慢性乙型肝炎患者的研究[23]中，探究TE是否可以預測肝病相關事件，研究發現在中位隨訪期為27.8個月中，發生肝病相關事件19例，其中肝性腦病2例，隨訪期內自發性腹膜炎和肝腎綜合征均未發生。當使用LSM=19 kPa時，敏感度為61.1%，特異度為86.2%。在另外一項納入2052例肝病患者的大樣本研究[24]中，315例患者診斷為肝硬化，在中位隨訪時間為15.6個月中，87例患者(4.2%)死亡或出現肝臟并發癥，其中肝性腦病11例 (0.5%)，黃疸6例 (0.3%)，肝腎綜合征3例 (0.2%)，自發性細菌性腹膜炎1例 (0.05%)。研究者發現，LSM<20 kPa可有效排除并發癥，此時特異度93%，陰性預測值97%，并且發現糖尿病和凝血功能障礙是獨立危險因素。上述研究除納入患者病因不同外，還存在樣本量及疾病分期等差異，故難以確定某個并發癥特定的LSM。

3.4 TE與HCC HCC的發病率位居全球惡性腫瘤第五位并且現已成為全球癌癥死亡的第二大主要原因[25]，其起病隱匿，且由于肝活檢、AFP受其自身局限性限制，早期診斷困難。目前對于TE診斷HCC的理想LSM界值尚有爭議。一項Meta分析[26]指出，LSM與隨后發生HCC的風險之間存在顯著相關性，每單位LSM的增加，可使HCC發生風險高11%。在一項共招募了435例患者，包括106例HCC和329例慢性肝炎的研究[27]中，研究者認為LSM可確定慢性肝炎患者中存在HCC的危險人群，并以24 kPa為臨界值。我國學者[28]研究發現，LSM診斷HCC的最佳臨界值為16.95 kPa，靈敏度為80.4%，特異度為80.7%。

TE在口服抗病毒藥物人群中預測HCC也有一定的價值。在一項納入398例丙型肝炎患者的研究[29]中，前4年HCC的年發生率為1.5%。經直接作用抗病毒藥物治療后，HCC患者的LSM有下降趨勢，但明顯高于無HCC的肝硬化患者。經過多變量分析，發現丙型肝炎患者基線的LSM、AFP水平和經過持續病毒應答24周后的LSM是HCC發生的重要獨立預測因子。類似的研究結論同樣在乙型肝炎患者人群得到驗證[30]。綜上，TE預測HCC價值肯定，可以聯用血清學指標或影像學檢查綜合判定。

4 TE與肝病相關的臨床結局

近年來，有部分研究[31-32]通過TE檢測LSM值，從而來判斷疾病的進展及患者預后、評估患者發生肝硬化并發癥的可能性、預測死亡的風險。最近，一項納入了62項隊列研究的Meta分析[33]指出，基線LSM增加1 kPa，合并肝癌的相對危險度為1.08(1.05～1.11)，全因死亡率為1.08(1.06～1.11)，與肝臟相關的死亡率為1.11(1.05～1.17)，失代償發生為1.08(1.06～1.10)，肝病相關事件為1.07(1.04～1.09)。同時，Meta分析的非線性劑量-反應分析表明，隨著基線LSM的增加，相應的臨床事件的風險從顯著增加變為穩定增加或輕微減少。在一項共招募了780例社區患者的研究[34]中，在中位隨訪期為15.2個月期間，9.3%LSM≥12.5 kPa的患者發生了肝臟相關事件，LSM≥24 kPa對肝臟相關事件的預測力最高(風險比為152，P<0.001)。提示TE所測得的LSM對于肝病相關的結局有著良好的預測性能。

5 TE的成本效益分析

一項技術是否能在臨床實踐中廣泛運用，除了其預測的可靠性還需要有成本效益的可接受性。研究[35]指出，得益于TE可以更早地識別患者，在初級保健中使用TE篩查肝纖維化，對歐洲和亞洲人群來說是一種具有成本效益的干預措施，甚至可能節省成本。我國香港的一項研究[36]得出相似的結論，肝硬化患者盡可能的首先測量肝脾硬度，這在監測食管胃底靜脈出血方面可以節省多達一半以上的內鏡檢查。在一項對TE的成本效益系統評價[37]中發現，TE是肝活檢和其他非侵入性診斷方法的一種經濟上有吸引力的替代方法，特別是對于肝纖維化程度較高的患者。

6 結語

運用無創手段評估肝硬化及其并發癥是未來學科發展的趨勢，TE以其優越的預測性能，無創的方式及簡便快捷的特點，在臨床上運用廣泛。同時，國產的FibroTouch在檢測肝脾硬度值方面和進口的FibroScan性能類似，它們均可在一定程度上減少內鏡檢查、HVPG、實驗室檢查和肝組織活檢，可以動態觀察疾病的發生發展。但是目前大多數的無創診斷手段包括TE尚不能代替肝活檢這一金標準，TE值受多種因素影響，并且在不同的研究中，LSM的臨界值存在一定差異。如何制訂一個準確的臨界值，矯正諸多混雜因素有待于更大樣本量的研究和進一步前瞻性的研究。