腫瘤藥物靶向治療的最新進展綜述

劉曉艷，萬紅才，徐作剛，任永奇 ，李沛琴

（1.黔南布依族苗族自治州檢驗檢測院，貴州 都勻 558000；2.黔南州食品藥品檢驗所，貴州 都勻 558000；3.黔南州人民醫院，貴州 都勻 558000）

1 概 述

在當前社會中，腫瘤的發病率較高，尤其惡性腫瘤已經嚴重威脅到人類的生命安全；據有關研究統計，目前全球大約有15%的人死于惡性腫瘤，僅僅在我國，惡性腫瘤的致死率超過60%。伴隨著腫瘤生物學分子的研究深入，人們普遍對腫瘤的發生及發展的分子機制有了明確的理解與認知，其實這種腫瘤的藥物治療也是給從事這方面的專業人員提供了新的模式，就是根據我們已知的腫瘤變化中涉及的異常分子和基因進行對特定分子研制和設計，從而找到基因的靶點的藥物，避開正常細胞選擇殺死腫瘤變異細胞，此類治療方法在醫學界稱為腫瘤藥物靶向治療[1]。在治療方面，目前靶向藥物可以有效抑制腫瘤細胞生長，同時也能預防腫瘤細胞轉移，通常在與化療聯合應用時，表現出極佳治療效果，并且用藥相對安全[2-4]。因此，從理論上來講，通過靶向藥物可以將惡性腫瘤逐漸轉化為慢性疾病，控制其進一步惡化，由此可見，靶向藥物在抗腫瘤中的重要性。

2 腫瘤靶向藥物的分類和特性

腫瘤細胞的單克隆抗體（簡稱為單抗），這些在表層面抗原大部分活主要存在于腫瘤的細胞內而并未存在人體正常的細胞中，所有的與腫瘤有關系的抗原都可以作為特異性抗體需要進行結合的靶點。所以腫瘤細胞單抗分為幾類：（1）抗腫瘤的單抗藥物：此類腫瘤藥物能與腫瘤細胞進行結合，通過最直接的方式抗原-抗體反應令細胞失去活性并致其死亡，例如抗血管內部皮生成的因子（V EGF）經過重組人源化形成的單抗Av astin（Bev acizumab）、抗CD20 嵌合性抗體 Ritux an等；（2）抗腫瘤的單抗偶聯物：以腫瘤細胞的單克隆抗體作為載體，進行對免疫毒素、放射性核素、以及細胞毒素發生偶聯，從而構成了腫瘤細胞的單克隆抗體偶聯物，通過腫瘤細胞的單克隆抗體結合到人體變異的腫瘤細胞上，利用免疫毒素、放射性核素以及細胞毒素進行對細胞的殺傷。

能夠抑制腫瘤細胞無限增殖靶向藥物，所有的腫瘤細胞都會不受任何控制地增殖，這是因為腫瘤細胞具有非常高的活化性，這種狀態下的腫瘤細胞的生長、分裂和增殖的速度是非常快的所以不受控。針對這種活性的藥物叫做制止腫瘤細胞無限增值靶向的藥物，這種的藥物的特點性就是可以作用于一些特定的靶點和一些生物細胞，如果這些特定的靶點和生物細胞通道失去活力時，就是會讓腫瘤細胞這種癌變的過程越來越慢直到終止。這種抑制腫瘤細胞無限增殖靶向藥物目前有乳腺癌、肺癌、結直腸癌和前列腺癌中的激素治療藥物。

3 腫瘤靶向藥物的理想腫瘤靶點

部分的腫瘤靶點具有以下特點：1、它具有表現型為惡性的非正常重要的大分子；2、在我們身體中的所有重要組織器官中通常是沒有明顯的存在狀態難以分辨及表達；3、有一定的生物性及關聯性；4、可以在臨床中的取樣標本進行多次測試及檢測；5、它與臨床得到的結論有很明顯的關聯性。如果我們所標記的靶點受到了抑制，就可以準確的判定這類藥物對此類腫瘤具有抑制的意義，如果未能靶點未能受到抑制，則可以判定這類藥物對此類腫瘤無效。

4 最新腫瘤靶向治療藥物選擇性的小分子藥物靶向治療

我們提到的分子的靶向藥物治療就是在基于細胞的這種分子上，我們已經已經找到了可以針對的導致癌癥的標記（蛋白分子或基因片段）來進行研發和制造對應的靶向治療的藥物，讓此類該靶向治療藥物在諸如人體后悔特定的去選擇腫瘤部位對其攻陷并且進行作用，讓癌變的細胞失去活性并死亡，這種腫瘤靶向藥物并不能傷害到癌變細胞附近的正常細胞組織，所以這種靶向藥物我們總稱為“定位炸彈”，并且這種方法已經逐漸的變成了治療腫瘤的一種潮流趨勢。這種方法跟我們平時所見的吃一些化療類的藥物比較優勢盡顯，這種靶向藥物的毒副作用比一般的要小，并且可選性高，相對來說更可靠、也可以進行喂服等諸多優點，藥效特點根據每個人的自身狀況的差異，所以其療效也會存在一定的不同。所以，在治療腫瘤疾病之前，應該對患病患者進行治療之前身體檢測看看是否真的適合分子的靶向藥物治療。所以，癌癥的個別化的判斷與分子的靶向藥物治療在我們這個醫術卓越的時代為我們人類在此時此刻提供了莫大的幫助。

5 組蛋白去乙酰化酶Sirtuin開發與研究

組蛋白去乙酰化酶（又稱Sirtuin）是我國至今為止探究的較為深入和廣泛目前研究最為廣泛的組蛋白翻譯并且修飾之一，在對染色質進行重塑和基因的表現調控的各個領域展現及其重要的作用，這類修飾在人體中受到組蛋白乙酰化酶和去乙酰化酶的高度動態調控。Sirtuin還能夠催化更多的非Sirtuin還的去乙酰化，同時參加更多生命的調整，其中有四類組蛋白去乙酰化酶進行的研究對比，對其中的分類的依據、結構與功能特點進行研究。

組蛋白去乙酰化酶在動物體內修飾與癌癥的形成關系密切，一般的情況下在腫瘤細胞內組蛋白去乙酞化酶全都會以高質量進行表現，因此臨床會將以此為根據去研制開發很多去乙酞化酶的抑制劑去成為能夠抑制腫瘤的抑制劑。與此相對來說對于植物的組蛋白乙酞化的類似的研發探究不如在酵母和動物中研發的深入。1992 年 著名醫學專家Alan Wolffe 在研究中發現組蛋白的N端最后節點的乙酰化修飾對于轉錄因子和DNA的反應結合相當有利，然后村警了金銀的轉錄。Allis 這位醫學專家在1995 年發現并確定了首批蛋白乙酰轉移酶。本次的研究更加快組蛋白去乙酰化酶Sirtuin了研究進展。

6 靶向抗腫瘤藥物的研究展望

從當前對于抗腫瘤藥物的研發來看，傳統的細胞毒類藥物已逐漸被淘汰，整體的研究方向已轉移到靶向抗腫瘤藥物中，例如以腫瘤細胞分化增殖相關的關鍵酶為靶點。從整體的藥物應用來看，雖然靶向抗腫瘤藥物克服了諸多缺點，但是仍然存在不足，有待完善，比如腫瘤新生血管生成抑制劑，雖然的確在血管形成中起到良好的抑制作用，但需要考慮到的實際情況是腫瘤在發生時便已經開始血管形成，雖然抑制新生血管可以在極大程度上降低腫瘤擴散，但是難以完全殺滅不依賴血管生長的腫瘤細胞，同樣抑制后的腫瘤還可能出現復發[7]。諸如此類問題在靶向抗腫瘤藥物中存在的較多，因此在今后的研發中，需要盡最大可能克服這些不良反應，使藥效得到最大發揮。

7 結 語

隨著普遍的治療腫瘤藥物進入了醫學平臺，我們對腫瘤這種不可抗力的人體病理進行逐漸深入的研究，靶向藥物及靶向治療方案重新帶給了醫學界比較好的未來前景。在我們現有的醫學領域中已經通過 CFDA 進行的審核批準的靶向藥物是遠遠小于進行 FDA 批準的靶向藥物，但是目前的狀況來看已經有越來越多的靶向藥物通了CFDA的審核批準，同時又更多的靶向藥已經劃分到了我國的醫保。截止到2018年年底，在國家的醫保目錄中已經有大約20種靶向藥劃分在其中，僅僅在2018 年就已經有16種靶向藥從劃分變更成為了醫保藥物。靶向藥研制的速度已經有了明顯的增加，我們國家自行組織研究的靶向藥同時在臨床方便取得了巨大的效果。在今后的日子里會有越來越多的靶向藥投入到中國市場，為那些已經得了癌癥的患者找到新的方向。與此同時，我們一定要明白靶向信號通路抑制劑只能在此信號的通路大面積觸發的腫瘤里才能后展示出出色的效果，然而靶向藥物的一些副作用也不容小覷，所以我們需要進行諸多必要的臨床研究也是能夠表現出這種藥物的效果是必要的。參加靶向藥物的研發也應該請臨床藥師進行參加，尤其是那些不在說明書上的一些使用方法的靶向藥物的不良檢測，這對合理用藥和用藥安全起到了十分重要的作用。