復方苦參注射液在肺癌聯合治療中的應用與機制研究進展

吳恩慧 王琪瑞 來夢茹 程汝濱

【摘 要】 肺癌是我國發病率和死亡率居第一位的惡性腫瘤，常用的治療方式包括放療、化療、分子靶向藥物治療和免疫治療，臨床應用可提高肺癌患者生存率，但預后差，不良反應較多，患者生活質量不高。研究發現，復方苦參注射液具有抗腫瘤、鎮痛、增強免疫等功效，主要用于減輕癌痛。復方苦參注射液聯合其他治療方式在肺癌治療中具有抑制癌細胞轉移、減毒增效、降低不良反應發生率、提高生存率、逆轉多藥耐藥性等作用。文章對復方苦參注射液在肺癌聯合治療中的應用現狀進行了總結，并對其相關的調控機制進行了梳理，以期為復方苦參注射液在肺癌后續治療中的應用奠定基礎，并為肺癌新的中醫藥治療策略的開發提供一定的參考和借鑒。

【關鍵詞】 復方苦參注射液;肺癌;聯合治療;研究進展

【中圖分類號】R285.6?? 【文獻標志碼】 A??? 【文章編號】1007-8517（2020）20-0059-05

Research Progress on the Application and Regulatory Mechanisms of the Therapeutic Combination With

Compound Kushen Injection and Other Methods Against lung Cancer

WU Enhui WANG Qirui LAI Mengru CHENG Rubin*

College of Pharmaceutical Science， Zhejiang Chinese Medical University， Hangzhou 310053，China

Abstract：Lung cancer is a malignant tumor with the highest morbidity and mortality in our country. The commonly used treatment methods include radiotherapy， chemotherapy， molecular targeted drugs therapy and immunotherapy. Although Clinical applications can improve the survival rate of lung cancer patients， the following prognosis is poor and it might cause more adverse reactions and? the quality of life of patients is not high. The study found that Compound Sophora flavescens injection has anti-tumor， analgesic and immune enhancing effects， and is mainly used to relieve cancer pain. Compound Sophora flavescens injection combined with other treatment methods has the effects of inhibiting cancer cell metastasis， attenuating toxicity and enhancing efficacy， reducing the incidence of adverse reactions， improving survival rate， reversing multidrug resistance and so on. In this paper， the application status of compound Sophora flavescens injection in the combined treatment of lung cancer is summarized， and its related regulatory mechanisms are combed， so as to lay a foundation for the application of compound Sophora flavescens injection in the subsequent treatment of lung cancer， and provide some reference for the development of new traditional Chinese medicine treatment strategies for lung cancer.

Keywords：Ccompound Kushen Injection; Lung Cancer; Therapeutic Combination; Research Progress

肺癌發病率和死亡率在2018年均位居惡性腫瘤之首，且中國的發病率高于其它國家，占全球新發病例的37%[1]。其中非小細胞肺癌（NSCLC）約占肺癌發病總數的85%[2]，其整體治愈率和生存率低，并對經典抗癌藥物的耐藥性較強[3]。目前常用的肺癌治療方式包括放療、化療、分子靶向藥物治療和免疫治療。各治療方式藥物均有不同程度的不良反應，放化療毒副作用大，常出現嚴重的肝腎功能異常和骨髓抑制，以及惡心嘔吐等不良反應，患者耐受性差[4]。分子靶向抗腫瘤藥物常見的不良反應有皮膚毒性、胃腸道毒性、心血管毒性及口腔黏膜炎[5]。免疫治療也存在免疫系統功能紊亂所致的不良反應。且化療、分子靶向藥物治療和免疫治療均面臨耐藥性問題[6-7]。因此需要引入一種能夠減少藥物不良反應、降低藥物耐藥性的藥物聯合各治療方式以達到減輕毒副作用，協同增效，減輕癌痛，改善患者生活質量并提高機體免疫功能的目的。

復方苦參注射液是以苦參和白土苓2味中藥經提取加工精制而成的純中藥制劑[8]，安全性高，不良反應發生率低[9]，使用量較大[10]。現代研究表明，復方苦參注射液具有抗腫瘤、鎮痛、抗炎、提高免疫力等藥理作用，臨床上多用于NSCLC等中晚期癌癥的治療[11]。復方苦參注射液聯合化療藥物治療時能夠預防或減少化療和放療引起的毒性，降低不良反應的發生，逆轉多藥耐藥[12]。且復方苦參注射液能夠緩解慢性疼痛，增強機體對藥物的耐受性[13]。本文將通過綜述復方苦參注射液在肺癌聯合治療中的臨床應用現狀及其調控機制，為復方苦參注射液在肺癌聯合治療中的應用奠定基礎，并為肺癌新的中醫藥治療策略的開發提供一定的參考和借鑒。

1 聯合放療抗肺癌應用

目前，放療仍為治療肺癌重要的局部治療手段，但其耐受性差并伴隨放射性傷害，聯合復方苦參注射液后可降低放射性損傷的嚴重程度，有效改善患者生活質量。

鄭劍霄等[14]發現復方苦參注射液能促進放射線誘導的肺癌H1299細胞凋亡，從而提高H1299細胞的放射敏感度。復方苦參注射液聯合放療，總有效率提高了20%，對放療所致的放射性肺炎、骨髓抑制、免疫力低下等不良反應有良好的抑制作用，且增強了患者的耐受能力，提高了患者的生活質量[15]。段哲萍等[16]臨床總結發現，復方苦參注射液可降低NSCLC放療患者放射性肺損傷及骨髓抑制的發生率，其作用機制可能為增加T淋巴細胞數量、穩定CD4+/CD8+。動物實驗[17]表明，復方苦參注射液能夠改善放射性肺損傷模型小鼠肺纖維化，其機制可能與抑制上皮間質轉化（EMT）的發生有關。于新江等[18]認為復方苦參注射液可能通過減少TNF-α、TGF-β1和CTGF等細胞因子的表達，抑制炎性因子的生物學行為對放射線引起的肺組織損傷有良好的防護作用。王彬[19]對患者使用復方苦參注射液與紫杉醇同步適形放療，聯合使用能夠使肺泡Ⅱ型細胞抗放射作用增強，減少局部滲出，有效預防和治療放療所致的急性和慢性放射性肺損傷，減輕患者在治療中和治療后咳嗽、氣促、發熱、胸悶氣喘等癥狀，增強了患者身體的應激能力。

2 聯合化療抗肺癌應用

化療是晚期肺癌患者的重要治療方法之一，臨床常用的化療藥物包括多西他賽、替吉奧膠囊以及GP方案（吉西他濱+順鉑）、TP方案（紫杉醇+鉑類藥物）、DP方案（多西他塞+順鉑）等，但有明顯的不良反應和毒副作用。聯合復方苦參注射液進行治療能夠減輕化療藥物的毒性，降低耐藥性，提高療效，減少不良反應的發生，提高機體的免疫力。

臨床試驗表明，大劑量復方苦參注射液聯用多西塞他能夠有效提高NSCLC患者的T細胞免疫功能，增強機體的免疫功能[20]。張小麗等[21]發現替吉奧膠囊聯合復方苦參注射液治療能減少化療的消化道不良反應，增強B淋巴細胞、T淋巴細胞以及巨噬細胞的免疫功能，起到保護骨髓的效果。復方苦參注射液聯合GP方案可有效抑制腫瘤的生長，緩解疼痛，提高機體的耐受力和免疫力，顯著減少化療藥物使用所引起的不良反應包括惡心嘔吐、白細胞及血小板減少、肝功能損害等[22-23]。老年人耐受力差，TP方案聯用復方苦參注射液可協同減緩毒副作用，明顯緩解惡心嘔吐、便秘、脫發、轉氨酶升高、腎功能損害、中性粒細胞減少等不良反應[24]。DP方案與復方苦參注射液聯用能有效減少患者體內VEGF（血管內皮生長因子）的生成，抑制血管內皮增殖，對腫瘤組織的生長有顯著的抑制作用[25]，且鎮痛效果顯著[26]。張在翔等[27]采用復方苦參注射液聯合培美曲塞+順鉑方案，發現其能抑制腫瘤細胞的增殖與轉移，誘導腫瘤細胞向正常細胞分化，提高患者對化療的耐受能力。骨膜蛋白可以促進腫瘤的生長，研究發現，復方苦參注射液輔助化療后NSCLC患者血清骨膜蛋白水平明顯降低[28]。復方苦參注射液與化療聯合使用時，能夠降低化療藥物的耐藥性[29]。

3 聯合分子靶向藥物治療抗肺癌應用

研究表明，靶向藥物的療效顯著優于化療治療，分子靶向藥物極大的改善了一些特定肺癌患者的預后，同時開啟了肺癌的精準治療。臨床應用的分子靶向藥物主要包括吉非替尼、阿帕替尼、克唑替尼等，但靶向藥物的使用仍存在少許可耐受的不良反應，并出現耐藥性。通過CR（完全緩解）、PR（部分緩解）、SD（疾病穩定）、PD（疾病進展）評價標準證實了復方苦參注射液的聯合可改善患者生活質量，如軀體功能、惡心嘔吐、疼痛、總體健康狀況等，臨床治療總有效率提高28.2%，不良反應發生率降低14.03%[30]。

Zhang等[31]通過生物信息學分析研究結果表明，復方苦參注射液可能通過PI3K/Akt/mTOR通路提高吉非替尼治療效果。新型口服小分子抗血管生成制劑阿帕替尼聯合復方苦參注射液，可提高患者生活質量及治療的安全性，減輕呼吸困難、食欲減退、咳嗽、咳血及疼痛等癥狀[32]，減少阿帕替尼引發的高血壓、血小板減少等不良反應[33]。周珍等[34]指出皮疹、腹瀉、間質性肺炎等是靶向藥物的常見不良反應，影響著患者的正常生活，復方苦參注射液聯合靶向藥物可發揮協同作用，減少不良反應的發生，增強其抗腫瘤作用，逆轉靶向藥物耐藥性，提高生存率。克唑替尼對ALK（間變性淋巴瘤激酶酪氨酸激酶）陽性肺癌H2228細胞出現耐藥現象，實驗表明，克唑替尼聯合復方苦參注射液應用后對ALK陽性肺癌H2228細胞有明顯的增殖抑制作用，逆轉克唑替尼耐藥[35]。

4 聯合免疫治療抗肺癌應用

近年來，免疫治療已成為肺癌治療的重要組成部分，免疫檢查點抑制劑包括PD-1（程序性細胞死亡受體1）抑制劑、PD-L1（程序性細胞死亡受體配體1）抑制劑等，但臨床使用免疫檢查點抑制劑存在免疫相關毒性、免疫激活引起的炎癥[36]，胃腸道毒性、皮膚、肝臟等不良反應，并出現耐藥性[37]。目前免疫治療聯合復方苦參注射液尚未有臨床試驗與研究報道。

5 作用機制

Wang等[12]研究發現復方苦參注射液中的化合物是通過抑制血管生成，誘導細胞分化，抑制癌癥轉移和侵襲，逆轉多藥耐藥性等方面發揮抗癌作用。復方苦參注射液的抗癌作用與多生物過程和信號通路相關，可能針對EGRF、VEGFA等多個蛋白發揮抗癌作用，其有效成分可能通過p53和PI3K-Akt信號通路機制誘導癌細胞凋亡[38]。Cui等[39]通過檢測結果表明復方苦參注射液可以抑制細胞周期調節蛋白和DNA修復的蛋白水平，提高DSBs的水平。CHRNA3、DRD2、PRKCA、CDK1、CDK 2、CHRNA5、MMP1和MMP9等8個靶點可能為復方苦參注射液的治療靶點，復方苦參注射液也可能通過調節蛋白多糖通路、PI3K-Akt信號通路發揮治療作用[40]。復方苦參注射液能通過抑制肺癌A549細胞表達乙酰肝素酶，抑制A549細胞侵襲基底膜而發揮抗癌作用[41]。段哲萍等[42]發現復方苦參注射液能有效的將肺癌Lewis細胞周期阻滯在G0/G1期，使其細胞增殖率顯著降低，細胞凋亡率提高。研究表明，聯合復方苦參注射液治療可有效調節患者T細胞亞群，增強細胞免疫功能，提升TNF-α、IL-2、IFN-γ細胞因子表達水平，減毒增效，提高患者生存質量[43]。復方苦參注射液能夠顯著降低非小細胞肺癌患者血清中CA125、CEA 、VEGF 、MMP-9水平，提高血清TIMP-1水平，抑制腫瘤細胞的侵襲、轉移、擴散[44]。

6 展望

綜上所述，復方苦參注射液具有抗腫瘤作用，并能協同其他治療方式提高治療總有效率，降低不良反應發生率，作用靶點多，機制多樣，并能增強患者免疫功能，提高生活質量等。

但復方苦參注射液在聯合治療中的作用機制仍不明確，研究以臨床試驗為主，大部分文獻數據樣本量較少，缺乏統一的聯合治療療效判斷標準，且相關機制的研究不多，其發揮協同作用的機制不明確。研究[45]發現，利用轉錄體分析可以確定復方苦參注射液與化療藥物相互作用的候選機制和潛在的靶點，這為聯合治療的機制研究提供了新思路。復方苦參注射液主要由苦參堿、氧化苦參堿等生物活性物質組成[46]。研究[47]

發現氧化苦參堿對免疫性和非免疫性炎癥均具有抗炎作用。隨著免疫治療的臨床應用與發展，免疫治療聯合復方苦參注射液是否能夠通過其有效成分的抗炎作用減少免疫相關炎癥等不良反應的發生有待進一步研究，以期增加其適用性。同時，Sui等[48]指出，克服抗癌藥物的敏感性和耐藥性至關重要。聯用復方苦參注射液可以減少不良反應的發生且有逆轉多藥耐藥性的可能。因此，積極發揮復方苦參注射液聯合治療時協同抗癌藥物達到減毒增效的優勢，挖掘其抗耐藥作用機制，為臨床輔助治療提供參考。

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（收稿日期：2020-06-01 編輯：劉斌）

基金項目：浙江省自然科學基金項目（No. LY17H290010）。

作者簡介：吳恩慧（1999-），女，漢族，本科在讀。E-mail：380018358@qq.com

通信作者：程汝濱（1982-），男，漢族，博士，副研究員，研究方向為中藥抗腫瘤研究。E-mail： biothcheng@hotmail.com