活血利水方對急性缺血性中風患者神經功能、腫瘤壞死因子相關蛋白表達的影響*

徐煥杰，程啟慧，周業淵

中南大學湘雅醫學院附屬海口醫院(海口 570208)

急性腦梗死是全球死亡和嚴重致殘的主要原因，占所有腦血管疾病的85%[1]。目前臨床主要采用再灌注治療，同時糾正并發癥改善患者臨床結局，但大量患者伴隨腦梗后遺癥。中醫學認為腦梗死為“中風病”，由血瘀和痰瘀阻于腦絡，腎虛氣虛血瘀所致，與風、火、水、毒、瘀、虛相關。活血利水方其主要成分為黃芪、黨參、丹參等中藥成分，研究表明可通過抑制血小板活化、調節血管內活性物質水平，改善患者的神經功能，被證實可用于急性腦梗死的治療且安全性較好[2]。補體1q/腫瘤壞死因子相關蛋白(Complement-c1q/tumor necrosis factor-related protein,CTRP)組成了脂肪細胞因子相關家族，在人體代謝和免疫中發揮重要作用[3]。其中，CTRP9在動脈粥樣硬化的發病機理中起著至關重要的作用，包括調節能量代謝，調節血管運動，保護內皮細胞，抑制血小板活化，抑制病理性血管重塑和穩定動脈粥樣硬化斑塊等，是缺血性腦梗死可行的有效標志物和可能的治療靶標[4]。CTRP3則是一種可促進腦血管生成和保護神經的脂肪因子[5]。在此，本文探討活血利水方對急性腦梗死患者血清補體C1q/腫瘤壞死因子相關蛋白表達的影響。

資料和方法

1 一般資料 選取2016年7月至2019年7月我院收治的138例急性腦梗死缺血性中風患者，根據隨機數字表法將入組患者隨機分為治療組和對照組，每組患者各69例。治療組：男35例，女34例；平均年齡(60.9±6.7)歲；時間窗平均為(16.9±4.5)h；患者基礎疾病情況，高血壓46例，冠心病31例，2型糖尿病29例，高脂血癥31例。對照組：男39例，女30例；平均年齡(61.7±6.1)歲；時間窗平均為(16.5±4.2)h；患者基礎疾病情況，高血壓48例，冠心病35例，2型糖尿病27例，高脂血癥28例。兩組基線特征比較，差異無統計學意義(P>0.05)。本研究經本院倫理委員會審核通過，所有患者均知情且自愿簽署知情同意書。遵循《中國急性缺血性腦卒中診治指南》[6]診斷標準進行診斷。病例納入標準：確診為急性腦梗死；美國國立衛生研究院卒中量表(National Institute of Health Stroke Scale，NIHSS)評分為4～20分；年齡為40～80歲；有疾病表征到入院時間窗≤48 h；首次診斷為急性腦梗死并接受治療。排除標準：有腦出血或短暫性腦缺血發作病史；有腦部外傷史；有偏頭痛病史；有癲癇病史；有腦炎、高血壓性腦病和酒精性腦病等其他腦部病變者；有腦血管形成或支架術、橋接等腦血管介入治療史；有藥物濫用史；妊娠或哺乳期婦女；有精神疾病病史。

2 治療方法

2.1 對照組：給予脫水、減輕腦水腫，用10%的甘露醇(批號H20113443)快速經靜脈滴注，每隔6～12 h給藥1次，連續用藥3～7 d。抗血小板：給予阿司匹林腸溶片(國藥準字J20130078)，口服0.1～0.3 g/d。高血壓者控制血壓：給予美托洛爾(國藥準字H20143225)靜脈滴注。維持電解質平衡：尿量維持在500 ml以上或液體量維持在1500～2000 ml。若合并感染，采用抗生素等治療。若血糖≥11.1 mmol/L時，采用胰島素控制血糖維持在5.0～8.0 mmol/L。

2.2 治療組：在對照組用藥基礎上給予活血利水方[7]治療。處方為：黃芪30 g，茯苓、黨參、炒蒼術、丹參、炒白術、豬苓各15 g，紅花、桃仁各10 g，甘草、水蛭、陳皮各6 g。1 劑/d，用水煎服，煎藥前先將中藥浸泡1 h，以便于將有效成分溶出，300 ml/次，分早、晚兩次溫服。若患者有吞咽功能障礙或明顯意識障礙不能自主口服中藥時，采用鼻胃管灌服。兩組患者均連續治療2周。

3 觀察指標 神經功能缺損及生活質量：在所有患者治療前后采用NIHSS評分評估患者的神經缺損程度，NIHSS是用來量化卒中造成損害的一種量表，由11個項目組成[8]。每個項目評定一種能力，評分在0～4分之間。總評分0分表示功能正常，最高分為42分，評分越高表示功能缺失越嚴重。采用Barthel指數(Barthel Index，BI)評分和改良Rankin量表(Modified Rankin Scale，mRS)評分評估患者治療前后的生活質量。大腦中動脈血流動力學參數：在治療前后用多普勒超聲檢測大腦中動脈收縮期血流速度、舒張末期血流速度和平均血流速度。氧化應激指標：在治療前后采取外周血3 ml，用硫代巴比妥酸法檢測血清丙二醛水平，用羥胺法檢測血清超氧化物歧化酶水平。血管內皮指標：在治療前后采取外周血3 ml，用硝酸還原酶法檢測血清一氧化氮水平，用放射免疫法檢測血清內皮素-1水平。CTRP9和CTRP3表達水平：在治療前后采取外周血3 ml，用雙抗體夾心-酶聯免疫吸附法檢測血清CTRP9和CTRP3水平。

4 療效評價 根據《腦卒中患者臨床神經功能缺損程度評分標準》[9]判定患者的治療效果。基本痊愈：NIHSS評分減少91%～100%，患者病殘程度為0級。顯著進步：NIHSS評分減少46%～90%，患者病殘程度為Ⅰ-Ⅲ級。進步：NIHSS評分減少18%～45%。無效：NIHSS評分減少17%以下或較治療前增加。總有效率=(基本痊愈+顯著進步+進步)/總例數×100%。不良反應：對所有患者可能出現的頭暈、惡心、皮疹、血壓下降等不良反應進行觀測和記錄。

結 果

1 兩組患者臨床療效比較 兩組患者在入院治療結束后進行療效評價。治療組的總有效率為91.3%，對照組的總有效率為78.3%，觀察組的治療總有效率高于對照組，差異有統計學意義(χ2=4.549，P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較[例(%)]

2 兩組患者治療前后NIHSS、BI、mRS評分比較 在入院治療前，兩組患者的NIHSS、BI、mRS評分比較，差異無統計學意義(P>0.05)。在治療后，兩組患者的NIHSS和mRS評分降低，BI評分升高，組內比較差異有統計學意義(P<0.01)，且治療組的NIHSS和mRS評分較對照組更低，BI評分較對照組更高，組間比較差異有統計學意義(P<0.01)。見表2。

表2 兩組患者治療前后NIHSS、BI、mRS評分比較(分)

3 兩組患者大腦中動脈血流動力學比較 在入院治療前，兩組患者大腦中動脈血流動力學參數比較，差異無統計學意義(P>0.05)。治療后，兩組患者大腦中動脈收縮期血流速度、舒張末期血流速度和平均血流速度較治療前均得到升高，差異具有統計學意義(P<0.01)。治療組患者大腦中動脈血流動力學參數較對照組均更優，差異具有統計學意義(P<0.01)。見表3。

4 兩組患者氧化應激和血管內皮指標比較 在入院治療前，兩組患者氧化應激和血管內皮指標比較，差異無統計學意義(P>0.05)。治療后，兩組患者血清丙二醛和內皮素-1水平較治療前均下降，血清超氧化物歧化酶和一氧化氮水平較治療前均升高，組內比較差異具有統計學意義(P<0.01)。與對照組比較，治療組患者血清丙二醛和內皮素-1水平較對照組更低；治療組患者血清超氧化物歧化酶和一氧化氮水平較對照組更高，組間比較差異具有統計學意義(P<0.01)。見表4。

表3 兩組患者大腦中動脈血流動力學比較(cm/h)

表4 兩組患者氧化應激和血管內皮指標比較

5 兩組患者CTRP9和CTRP3表達水平比較 在入院治療前，兩組患者CTRP9和CTRP3水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)。治療后，兩組患者CTRP9表達水平較治療前均上升，CTRP3表達水平較治療前均下降，差異具有統計學意義(P<0.01)。治療后，治療組患者CTRP9表達水平較對照組高，CTRP3表達水平較對照組低，差異具有統計學意義(P<0.01)。見表5。

表5 兩組患者CTRP9和CTRP3表達水平比較

6 兩組患者不良反應比較 在整個治療過程中，觀察組出現血壓下降患者1例，乏力患者1例；對照組出現惡心1例，血壓下降1例。兩組不良反應率比較，差異無統計學意義(P>0.01)。

討 論

腦梗死在急性期的治療是決定患者神經系統得到恢復的關鍵時期，對急性腦梗死越早進行干預，越有利于對神經系統的恢復。臨床上常規西醫治療可在一定程度上改善患者的神經功能，但治療效果有限，且有引起繼發性出血的可能[10]。但腦梗死常伴隨著不同程度的不可逆腦神經損害，從而影響患者隨后的生活質量。急性腦梗死在中醫學上其基本病理機制為“內虛邪中”。機體由于正氣虛弱，常聚濕生痰，經絡阻滯，從而導致機體氣血運行阻滯，還可導致上蒙清竅，因此對急性腦梗死的治療，應以利水滲濕、活血化瘀為主[7]。

本研究中采用活血利水方輔助治療后的NIHSS、BI和mRS評分均優于常規治療組，總有效率高于對照組，結果表明活血利水方有助于減輕急性腦梗死患者口眼斜、下肢不遂、痰多、頭暈目眩等癥狀，改善患者神經功能的缺損程度和生活質量，這與鐘玲伊等[7]的報道一致。活血利水方中黃芪和黨參作為君藥，具有益氣健脾的功效，可保持氣血運行通暢。紅花、桃仁、丹參為君藥，具有養血和營、活血化瘀之效。除此之外，佐藥炒白術、炒蒼術可發汗散邪、健脾燥濕，茯苓、豬苓可清熱利水、健脾滲濕，陳皮也可燥濕化痰、理氣健脾，水蛭可破血通經。甘草作為使藥，起到調和全方的功效。此方中的各味中藥合用共同發揮活血化瘀、利水滲濕之效，從而促進患者機體的局部微循環，恢復缺血缺氧部位的血流灌注，因此可以使受損的神經元得到更好地恢復。本研究結果還顯示，經治療，治療組患者大腦中動脈收縮期血流速度、舒張末期血流速度和平均血流速度較對照組均更高，這一結果提示采用活血利水方能夠改善患者的凝血狀態，可抑制血小板的聚集，改善血流動力學，可能原因是，活血利水方中的紅花具有活血通經的作用，善于通暢脈絡、提高血流速度，紅花中的提取物紅花黃素還有增加纖溶和抑制血小板聚集的作用，對抗凝血；黃芪為補氣要藥，可使氣行血行，增加活血利水的效果[11]，因此觀察組采用活血利水方可消除組織水腫，有利于血流再灌注，可改善急性缺血性中風患者的大腦血流動力學水平。

氧化應激所產生的自由基是造成腦再灌注損傷的重要病理機制之一[12]。血清丙二醛的下降和超氧化物歧化酶的下降均反映了自由基的減少。血小板活化和血管壁重塑都是造成腦缺血性改變的重要危險因素[13]。一氧化氮升高和內皮素-1降低則反應血管內皮損傷程度降低，是疾病康復的標志之一。本文結果顯示，活血利水方組血清丙二醛和內皮素-1水平較對照組更低，血清超氧化物歧化酶和一氧化氮水平較對照組更高，提示活血利水方組調節腦自由基水平更佳，能夠有效降低急性腦梗死患者機體的氧化應激反應，有研究表明，活血利水方通過抑制神經內分泌的過度激活和炎癥因子的釋放，減輕心肌損害，改善心功能，緩解血管內皮損傷[14]，與本研究結果一致。

脂聯素是一種胰島素敏感性多聚體激素，來自脂肪組織，作用于肌肉和肝臟，調節全身葡萄糖和脂質代謝。CTRP9是脂聯素高度保守的旁系同源物，主要在脂肪組織中表達，是一種新型的脂肪因子，其過表達可顯著降低血清葡萄糖水平[15]且在抗冠狀動脈粥樣硬化疾病的發病機理中起著積極作用。它可調節能量代謝，調節血管運動，保護內皮細胞，抑制血小板活化，抑制病理性血管重塑，穩定動脈粥樣硬化斑塊并保護心臟[4]。Kambara等[16]研究表明，心肌缺血/再灌注損傷導致血漿CTRP9水平降低和血漿游離脂肪酸水平升高，并伴有脂肪組織中CTRP9表達減少和NADPH氧化酶成分表達增加。與本研究結論相符，即在腦梗死和再灌注損傷時，CTRP9水平下降，治療后上升，且治療組比對照組上升更多。CTRP3同樣是CTRP家族的脂肪因子，與氧化應激密切相關。Yang等[17]研究證明，慢病毒CTRP3治療可減少大鼠腦水腫，改善神經功能，并減少腦出血后升高的活性氧和丙二醛含量，并減少谷胱甘肽和氧化谷胱甘肽的比例。本研究顯示，在腦損傷后CTRP3大量釋放以修復和改善神經功能，在治療后隨著腦神經癥狀的改善而降低，治療組下降幅度更大，且治療組患者CTRP3表達水平較對照組低。本研究中活血利水方中的黃芪等中藥成分可降低缺血性再灌注后腦組織中的炎癥因子水平，因此降低TNF-α水平，改善血清中炎癥因子水平，更好地抑制機體的炎癥反應，促使患者神經功能盡早恢復，與壽鑫甜等[18]的報道一致。活血利水方治療急性腦梗死具有更好的臨床療效，有助于改善患者的臨床癥狀，升高CTRP9表達水平同時降低CTRP3表達水平，促進腦血管生成，保護腦神經，安全性較好。