甲狀腺相關性眼病的中西醫結合診療思路

孫斌，程娟，閆春芳

甲狀腺相關性眼病 (thyroid-associated ophthalmopathy,TAO)是一種與自身免疫性甲狀腺疾病相關的器官特異性自身免疫性疾病，發病率約0.1%～0.3%[1]。TAO 常見體征有眼球突出、眼瞼改變、眼肌受累,甚至出現暴露性角膜炎、壓迫性視神經病變，嚴重影響患者的生活質量[2]。目前，TAO 的發病機制不清，普遍認為是遺傳、環境、免疫等因素共同作用的結果，西醫診斷及治療主要依據《2016年歐洲甲狀腺協會/歐洲Graves’眼病專家組指南》（簡稱《EUGOGO 指南》），以癥狀診斷及對癥治療為主。

TAO 屬中醫“鶻眼凝睛”“目珠突出”等范疇。中醫學認為，TAO 病位在目，病本在肝，與脾腎密切相關。本病常由外感風熱或臟腑熱盛，致熱毒火盛，上壅于目；或脾虛生痰，氣滯血瘀，痰瘀互結，阻滯目絡；或熱病日久，郁火傷陰，陰血不足，血行不暢，瘀滯于目等引起。病因雖多，但總不外痰、熱、瘀三者壅結于目，治療則以理氣化瘀，清熱化痰等法為主，并結合辨病給予適當處理。TAO 患者的證型不是孤立存在，而是相互兼夾，甚至主證、次證兼夾移位，故臨床選方應根據患者病證靈活配伍，個性化調整。

本研究小組是國內率先將應用99Tcm-奧曲肽眼眶SPECT/CT 融合顯像和血清肌集鈣蛋白抗體檢測等分子靶向診斷技術廣泛應用于TAO 臨床診斷及療效觀察的研究團隊之一，實現了TAO 的精準診療；在治療上以《EUGOGO 指南》為基礎，并將中醫藥辨證論治引入TAO 治療，有效地減輕病人痛苦，改善癥狀、避免復發。現治療經驗總結如下。

1 TAO 的西醫認識及診斷

TAO 臨床特點為眼瞼退縮、眼球突出、眶周組織水腫、結膜充血、眼肌運動障礙、暴露性角膜炎、角膜潰瘍甚至穿孔及壓迫性視神經病變等，嚴重影響患者視力及生活質量。TAO 的早期診斷，早期干預，將縮短病程，減少極重度患者的比率。眼球突出僅是TAO 的主要癥狀之一，眼瞼退縮出現更早、更常見，是TAO 臨床診斷的主征。Bartly 標準[3]是最常用的TAO 診斷標準，包括：（1）眼瞼退縮，合并甲狀腺功能異常、眼球突出、視神經功能障礙和眼外肌受累等體征或檢查證據之一；（2）無眼瞼退縮，合并上述體征或檢查之一，并排除其他眼病引起的類似體征，即可診斷TAO。

TAO 的自然病程遵循“Rundle’s 曲線”[4]，包括早期炎癥活動期，中期平臺期和晚期非活動期；早期中、重度活動性TAO 應用免疫抑制治療（包括糖皮質激素及免疫制劑等治療），抑制眼眶炎癥反應；晚期非活動性TAO 采用手術治療。因此，早期確診TAO 炎癥活動性成為臨床研究重點。既往的臨床活動性評分（CAS）有明顯主觀性。因此，需要能敏感、客觀評估TAO 活動性的診斷標準。

本研究組應用99Tcm-奧曲肽眼眶核素顯像進行TAO 臨床活動性評估。在臨床應用中，傳統眼眶核素顯像圖像模糊，無法真正實現解剖定位；99Tcm-奧曲肽眼眶SPECT/CT 融合顯像技術，在SPECT 靶向診斷TAO 活動性病變的同時融合CT 圖像，極大地提高了活動性TAO 病灶定性、定位診斷的準確性（圖1），在TAO 活動性診斷及療效評估中起重要作用（圖2）[5]。

此外，TAO 嚴重度與臨床分型密切相關。研究[6]表明，眼外肌抗原的自身免疫反應參與眼外肌炎型TAO，其中肌集鈣蛋白在眼外肌中表達水平高于骨骼肌4.8 倍。本研究組通過檢測血清特異性抗體—肌集鈣蛋白抗體表達水平，對活動性眼外肌炎型TAO 進行分型診斷，預見重癥患者，并在療效評估中起重要作用。

本研究小組在經典TAO 診斷標準基礎上，應用99Tcm-奧曲肽眼眶SPECT/CT 融合顯像和血清肌集鈣蛋白抗體檢測等分子靶向診斷技術對活動性TAO 定性、定位及定量評估，實現精準診斷，為下一步治療提供重要依據。

2 TAO 的中醫認識

2.1 古代醫家

《秘傳眼科龍木論》[7]云：“此眼初患之時，忽然癢痛淚出，五輪脹起皆硬，難以回轉，不辨人物，此疾皆因五臟熱壅，沖上腦中，風熱入眼，所使然也”，首次提出了鶻眼凝睛的概念，稱為“鶻眼凝睛外障”，指出其臨床具有眼部自覺癥狀及眼球突出、運動受限、視力受損等特點，同時認為該病起病突然，發展迅速。明代王肯堂[8]在《證治準繩》謂：“有項強頭疼、面瞼赤燥之患。其狀目如火赤，綻大脹于睥間，不能斂運轉動，若廟塑兇神之目”。強調本病的眼球突出癥狀呈漸進緩慢發展的特點，指出珠突出眶證：“與鶻眼證因滯而慢慢脹出者不同”。王氏所論述的臨床表現與本病實際情況比較相符，對后世醫家產生了深遠影響，《審視瑤函》《醫宗金鑒》等均沿襲了《證治準繩》的理論。

古代醫家盡管對本病的起病有不同看法，但對其病因病機的認識則基本一致，大多認為本病是由于臟腑積熱，或風熱蘊結，陽邪亢害，熱邪上壅于目，目絡澀滯，清竅閉阻致目珠暴突而成。

2.2 現代醫家

圖1 正常對照者與活動性TAO 患者99Tcm-奧曲肽眼眶SPECT/CT 融合顯像圖。1A 正常對照者，眼眶組織結構正常，眼眶區99Tcm-奧曲肽無明顯信號聚集；1B 活動性TAO 患者，99Tcm-奧曲肽攝取明顯增加，與CT 眼外肌明顯肥大部位融合，提示活動性炎癥主要位于眼外肌

圖2 活動性TAO 患者免疫抑制治療前后99Tcm-奧曲肽SPECT 眼眶核素顯像對比。2A 糖皮質激素治療前99Tcm-奧曲肽攝取明顯；2B 治療后眶區99Tcm-奧曲肽攝取顯著降低；2C 活動性TAO 患者糖皮質激素治療后CAS 評分（#）及攝取比（UR 值，*）均顯著降低（P＜0.05）。L 左側；R右側

TAO 的現代中醫規范病名為“癭病眼病”[9]。左新河[10]認為，該病主要采取局部辨證和分期辨證的方法，并認為本病病位在目，病本在肝，與脾腎密切相關，主要病理因素為肝火、痰凝、血瘀，提出肝火亢盛證和痰瘀阻絡證是TAO 活動期和靜止期的代表證型。陳如泉[11]則認為本病總責肝，可因肝氣不舒、肝郁氣滯、肝郁脾虛、肝郁火旺，導致氣滯血瘀，痰濕瘀壅滯肝經，結于目窠而成本疾；痰、濕、瘀是本病主要的病理因素。李勤等[12]認為，TAO 治療應從肝脾腎論治，抓其根本，并分為肝陰不足、脾氣虛弱、肝腎兩虛3 個證型以及痰火上沖目竅、水濕留滯目竅、痰瘀互結目竅、瘀結水停目竅4 個證候。潘拓方等[13]據此進一步提出，“痰毒” 是TAO 發生發展的關鍵因素，認為可辨證采用化痰解毒法及半夏、夏枯草、白芥子、浙貝母、膽南星等化痰類中藥治療TAO。

眾醫家對TAO 的病因病機及臨床分型的見解各有不同，但可以明確的是肝臟與TAO 發生發展的密切關系，因此，在臨床診療中可著重于從肝論治，正確分型，以達到最佳療效。

3 TAO 西醫治療思路及現狀

對于TAO 的治療，西醫主要以對癥治療為主，雖然糖皮質激素及免疫抑制劑可以對部分TAO 患者的病情起到有效的控制，但其引起的全身副作用也不容忽視，如血糖升高、血壓升高、精神興奮、心律失常、骨質疏松、消化道出血、機會感染、肝腎功能損害等[14]。眶周放射治療對近期的軟組織炎癥和近期發生的眼肌功能障礙效果較好，但糖尿病和高血壓性視網膜病患者是眶周放療的禁忌證。手術可以很大程度改善患者的外觀及急性的視神經壓迫癥狀，但其可能引起復視或者加重復視,尤其易出現在手術切除范圍擴大患者。

本研究組依據《EUGOGO 指南》[15]建議，根據TAO 活動性，早期炎性活動期給予糖皮質激素、免疫抑制劑、生長抑素類似物或局部放射治療；在非活動期以眼眶減壓術等相關手術治療為主（圖3）。

圖3 TAO 的Rundle's 曲線。活動期即為Y 軸代表的眼眶癥狀及體征處于進展狀態，一般持續0.5～1.5 年，通常給予免疫抑制治療，減輕TAO 嚴重度（圖中較低曲線為治療后曲線）；隨后曲線的平坦段為靜止期。可根據其嚴重度考慮手術治療

對于早期輕度活動性TAO 患者，建議控制甲狀腺功能、戒煙、補充硒制劑及人工淚液、戴遮光眼鏡等保守支持治療，但是輕度TAO 患者自行緩解率僅為30%[16]。本研究團隊在保守治療基礎上，應用局部“眼眶周圍注射曲安奈德”，在活動性TAO 早期積極干預、中止病情進展、減輕疾病活動性，有效率可達90%[5]。

對于中、重度活動性TAO 患者，建議采用大劑量糖皮質激素靜脈沖擊治療作為一線方案，本研究小組應用方案為甲強龍500 mg/周×6 周+250 mg/周×6 周，累積劑量為4.5 g，治療有效率為85%[5]；對靜脈治療不敏感或復發的患者，建議給予眼眶局部放療+口服小劑量糖皮質激素治療、口服環孢素或他克莫司+糖皮質激素治療及其他免疫抑制治療。

對于中重度非活動期的患者，在病情穩定至少6 個月后，建議進行手術治療[15,17]，手術順序是眼眶減壓術→斜視矯正術→眼瞼手術[18]，以改善患者視功能及生活質量。

4 TAO 的中醫辨證施治

本病病位在目，病本在肝，與脾腎密切相關，主要病理因素為肝火、痰凝、血瘀，肝火亢盛、脾氣虛弱、肝腎兩虛和痰瘀阻絡證是TAO 的主要證型。（1）熱毒火盛證：眼珠高起，紅赤凝定，眼疼頭痛，高熱寒戰，惡心嘔吐，舌紅苔黃，脈弦數。治宜清熱解毒，祛風通絡，常以瀉腦湯加減治療，佐以龍膽草、梔子、黃芩、菊花、密蒙花、石決明等。（2）痰瘀互結證：眼珠突出，眼瞼不能閉合，胞瞼腫脹，白睛紅腫，羞明多淚，神疲乏力，胸悶納呆，舌淡，苔厚膩，脈滑細。治宜行氣活血，化痰散結，常以通幽湯加減，佐以夏枯草、貓爪草、浙貝母、山慈菇、川芎、赤芍、牡丹皮等。（3）陰虛陽亢證：眼球突出，白睛紅赤，頭暈耳鳴，失眠心悸，舌紅少苔，脈弦數。治宜滋陰潛陽，化瘀散結。以一貫煎加減，佐以赤芍、郁金、石決明、生牡蠣、白芍、五味子等。

本病早期以肝火亢盛證居多，治宜清肝明目，采用自擬方柴胡、黃芩、龍膽草、梔子、菊花、牡丹皮、紫草、赤芍、夏枯草等治療。中晚期以痰瘀阻絡證為主，治療以化痰活血為要，自擬方：瓜蔞仁、黃芩、茯苓、陳皮、法半夏、薏苡仁、浙貝母、桃仁、川芎、當歸、生地黃、赤芍等。若兼見心火偏旺見心悸心煩、失眠多夢者，加蓮子心、百合、酸棗仁清心養陰、安神定悸；兼見肝陽化風而致手顫者，加鉤藤、石決明、珍珠母平肝熄風；兼見氣陰兩傷而致神疲乏力、怕熱多汗者，加黃芪、麥冬、五味子益氣固表、酸斂止汗。

針灸治療本病有獨特優勢，不僅能改善TAO 癥狀，對甲狀腺功能亢進的高代謝、高循環同樣有效。張仁[19]根據本病的病機和發病特點，認為治療本病應從選穴、針法和刺法三方面進行針灸治療。輕、中度TAO 患者，可采取針灸為主配合適量藥物治療，以清熱養陰、補虛理氣、活血化瘀為主[20]。

5 TAO 的中西醫結合優勢互補

鶻眼凝睛重證可發生多種變證，其中以角膜、視神經受累居多。因眼球高突，轉運失靈，眼瞼閉合不全而發展為暴露性角膜炎、角膜潰瘍，甚至導致前房積膿、角膜穿孔、眼球萎縮或因眶壓升高壓迫視神經等原因導致視神經損害，視功能障礙。這些變證來勢兇險，危害嚴重，在臨床治療中，應充分注意中西醫結合，積極配合現代醫學治療方法，控制病變發展，力求最佳治療結果。

在TAO 治療中，本研究小組以 《EUGOGO 指南》為主線，實現中西醫結合的個性化治療。在TAO的早期診斷方面，西醫的優勢明顯，結合癥狀及體征，加入應用99Tcm-奧曲肽眼眶SPECT/CT 融合顯像診斷技術，對活動性TAO 可以做到定性、定位及定量評估，實現早期精準診斷。

近年來，一些學者[21-22]在使用中醫藥辨證論治的基礎上，針對不同證型和分期做出藥物調整，同時配合針灸、刺絡放血等方法，一定程度上緩解了TAO 患者的眼部癥狀，在減少西醫治療的副作用和防止疾病復發方面有著重要作用。楊磊[23]采取熄風緩急方聯合眶周注射曲安奈德治療TAO 上瞼退縮取得了較好的療效。不管是藥物還是手術治療對于患者來說都會帶來副作用和重大的經濟負擔。在TAO 西醫治療的同時聯合中醫中藥治療，可減少糖皮質激素及免疫抑制劑的用量[24]，改善眶周放療后患者眼部反應，改善患者的全身免疫狀態，提高TAO 的治愈率及減少復發率。

6 典型病例

患者劉某，男，34 歲，2020 年5 月26 日初診，主訴“雙眼眼瞼腫脹、眼球突出，伴復視1 年余”，眼科檢查：視力：右眼0.8，左眼1.0，雙眼眼瞼腫脹，眼球突出，結膜及淚阜充血、水腫，角膜粗糙，虹膜、瞳孔對光反應、晶狀體及眼底未見明顯異常，眶壓增高。角膜熒光染色有點簇狀著染。伴頭痛眼疼，眠差，舌苔厚膩，脈弦滑。眼球運動：雙眼上轉明顯受限，右眼下轉受限。眼壓：右眼25 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），左眼23 mm Hg。眼球突出度測量：22 mm＞—＜20 mm（眶距102 mm），眼眶CT：雙眼眼球突出，雙側上直肌及下直肌增粗。99Tcm-奧曲肽眼眶SPECT/CT 融合顯像：眼眶球周組織陽性，右側上直肌球后眼肌增粗，伴顯像劑分布輕度增高影。甲狀腺功能：FT3 3.34 pg/mL，FT4 0.84 ng/dL，TSH 1.97 μIU/mL。西醫診斷：雙眼甲狀腺相關性眼病。中醫診斷：雙眼鶻眼凝睛（痰瘀互結證）。治法：行氣活血，化痰散結，予以血府逐瘀湯合二陳湯加減，方藥：桃仁10 g、紅花6 g、當歸、生地黃、川牛膝、姜半夏、陳皮、茯苓、夏枯草、浙貝母、牡蠣各10 g、甘草4 g，21 劑，水煎服，每日1 劑，早晚溫服。配合雙眼球周注射曲安奈德40 mg，口服他克莫司膠囊0.5 mg/次，每日2 次。

圖4 患者劉某初診時外觀照。4A 雙眼上轉明顯受限；4B 右眼下轉受限；4C 眼眶CT，右眼上直肌明顯肥厚（紅箭頭），余雙眼眼外肌均不同程度增粗

圖5 患者劉某三診時外觀照。5A 雙眼上轉均好轉；5B 右眼下轉受限較前改善；5C 眼眶CT，右眼上直肌肥厚較前減輕（紅箭頭），余雙眼眼外肌增粗較前均有不同程度減輕

二診：2020 年6 月20 日，患者主訴雙眼腫脹減輕，眼部疼痛減輕。查視力，右眼0.8，左眼1.0，雙眼眼瞼腫脹、結膜淚阜充血水腫較前減輕，眼球運動改善，左眼上轉好轉。眼球突出度：20 mm＞—＜19 mm（眶距102 mm）。眼壓：雙眼20 mm Hg。效不更方，繼續口服原方治療。雙眼繼續球周注射曲安奈德40 mg，口服他克莫司膠囊同前。

三診：2020 年7 月25 日，患者主訴雙眼腫脹及復視明顯減輕，眼部疼痛消失。查體：視力：右眼0.8，左眼1.0，雙眼眼瞼輕度腫脹、結膜淚阜輕度充血水腫，眼球運動改善，雙眼上轉均好轉，右眼下轉受限較前改善。眼球突出度：19mm＞—＜18mm（眶距102mm）。眼壓：右眼19 mm Hg，左眼20 mm Hg。方藥：瓜蔞仁12 g、太子參、白術、茯苓、陳皮、法半夏、薏苡仁、浙貝母、桃仁、川芎、當歸、生地黃、赤芍、夏枯草、牡蠣各10 g、甘草4 g，21 劑，水煎服，每日1 劑，早晚溫服。

隨訪：3 個月后隨訪，病情穩定，復視較前改善。

按語：本病TAO 診斷明確，早期行氣活血，化痰散結，后期滋陰潛陽，化瘀散結，配合西醫局部糖皮質激素及口服他克莫司治療，取得滿意療效。

7 結語

TAO 是成年人最常見的眼眶病，常雙眼發病，近年對于該病的研究日益增多，無論中醫或西醫都強調個性化治療，治療方案依據病變的程度，活動性等因素來確定，在控制甲狀腺功能的基礎上，對于活動期患者主要以糖皮質激素、免疫抑制劑、眶周放射治療等，對于非活動期合并眼瞼及眼肌病變患者及角膜潰瘍、壓迫性視神經病變患者，主要予以手術治療。本研究組在癥狀、體征等主觀診斷標準基礎上融入先進的影像學診斷技術，應用99Tcm-奧曲肽眼眶SPECT/CT 融合顯像和血清肌集鈣蛋白抗體檢測等分子靶向診斷技術對活動性TAO 定性、定位及定量評估，實現早期精準診斷。中醫藥對于TAO 治療有協同作用，其優勢在于辨證論治的個性化治療，并能調整機體的免疫機制和全身的功能狀態，達到標本兼治的目的。中西醫結合治療可優勢互補，提高TAO 的治愈率并減少復發率，實現最優化的個性化TAO 診療。