腦出血后腦水腫機制及治療研究進展

沈丁 賀瑛福

【摘要】腦出血（ICH）是腦卒中的一種亞型，死亡率和致殘率極高，所有腦卒中的10～15%。腦水腫是腦出血后嚴重的繼發性損傷，腦出血后的炎癥刺激和凝血反應會加速血腫周圍腦水腫的發生，造成更為嚴重和持久的損傷。目前，腦出血的治療主要集中在原發性損傷，包括降低顱壓、控制血壓和康復鍛煉。對于腦出血患者的繼發性炎癥和減輕腦水腫，目前尚針對發病原因有效的藥物治療方法。腦出血后腦水腫的形成和發展有多種分子和細胞機制參與，抑制腦水腫的發生可為腦出血的治療提供有利的預后。本文主要討論腦水腫幾種重要的發生機制以及腦出血后腦水腫的治療方法。現綜述如下。

【關鍵詞】腦水腫;腦出血;治療方法

【中圖分類號】R743.3 【文獻標識碼】A 【文章編號】ISSN.2095.6681.2020.27..02

1 腦水腫的分類

腦水腫定義為中樞神經系統細胞或間質含水量的增加，根據腦水腫發生機制及其分布特點，國際上將其分為4種類型：（1）血管源性腦水腫;（2）細胞毒性腦水腫;（3）間質性腦水腫;（4）滲透壓性腦水腫。腦出血后腦水腫多為血管源性腦水腫、細胞毒性腦水腫、混合性腦水腫[1]。

2 腦水腫形成的機制

2.1 炎性機制

金屬蛋白酶9（MMP-9）：腦出血后，中性粒細胞在血腫及血腫周圍募集，MMP-9可被氧化應激、細胞因子、趨化因子、浸潤或駐留的炎癥細胞、神經元和內皮細胞激活。激活的MMP-9釋放到細胞外液，有研究表明腦出血后基質金屬蛋白酶可損害血腦屏障，血腦屏障通透性增加，最終導致腦水腫，Hawkins等人的研究表明DG可能在血腦屏障完整性中起重要作用，并加重缺氧、葡萄糖剝奪后的腦水腫[2]。這可能是腦出血后血腦屏障破壞和加重腦損傷的原因之一，有學者研究表明MMPs抑制劑（GM6001）可以減輕由金屬蛋白酶9（MMP-9）介導的腦水腫的發生[3]。

水通道蛋白家族（AQP）：中樞神經系統有兩個主要水通道蛋白分子AQP1和AQP4，它們分別控制細胞內和細胞外液量的大小，并能調節水分子在細胞膜中的運動，腦出血后可促進細胞毒性和血管性水腫。細胞毒性腦水腫中，水通過血管周圍星形膠質細胞足突上的AQP4進入中樞神經系統。AQP1主要表達于脈絡叢的頂面和基底外側表面，對腦脊液的產生中起作用。在小鼠身上的實驗表明，在藥物抑制AQP4之后，細胞毒性水腫可以改善小鼠的存活率和神經預后[4]。AQP4缺失的小鼠在類似腦膜炎的細胞毒性水腫中也觀察到顱內壓降低[5]。

血管內皮生長因子（VEGF）：中樞神經組織中，星形膠質細胞、神經元和內皮細胞中可表達VEGFs。腦出血、腦損傷后，血管內皮生長因子增加。另外，血管內皮生長因子還能增強血腦屏障的通透性。Ogata T一項關于研究VEGF與患腦大動脈疾病患者微出血的關系顯示：血漿VEGF升高可能誘導腦微出血，尤其是位于皮質和或灰白色交界處。據報道，腦缺血或出血性損傷后VEGF表達上調，與血腦屏障通透性增高有關。Liulei等人研究蛛網膜下腔出血VEGF在腦水腫的作用中證明了VEGF是引起血腦屏障破壞和腦水腫形成的關鍵分子。

2.2 凝血酶

腦出血后凝血酶原立即裂解形成凝血酶，凝血酶通過IP3和DG信號傳導途徑，使細胞內Ca2+超載，導致氧化磷酸化障礙，從而引起細胞毒性腦水腫。也有研究認為腦出血后凝血酶破壞血腦屏障，內皮細胞結構受損使血漿中的水、蛋白、蛋白酶、炎性細胞及介質滲出最終引起血管源性腦水腫。史帝[6]等發現腦出血后凝血酶可能通過介導MMP-9的生成致血腫周圍腦水腫的形成。關[7]等人研究發現凝血酶通過激活蛋白酶激活受體1（PAR-1）誘導內皮細胞收縮并促進MMP-2表達，導致BBB的開放。

2.3 血紅蛋白及其降解產物

腦出血形成血腫后，血腫中的血紅蛋白在幾小時到幾天內從血腫中釋放到腦實質組織中，血紅蛋白從紅細胞中釋放，血紅素逐漸釋放到周圍正常組織，隨后被血紅素加氧酶-1或-2（HO-1/2）代謝為一氧化碳、膽綠素和鐵。體內外模型表明，血紅蛋白和血紅素通過炎癥反應對神經元具有細胞毒作用。Hb或血紅素分別通過細胞Fe2+的聚集誘導內皮細胞和周細胞的損傷，鐵螯合劑可以保護細胞免受損傷[8]。

2.4 Na+- k+-2Cl-共轉運體（NKCC1）

NKCC1通過介導Na+、K+和Cl-的電中和轉運，在細胞體積調節、上皮轉運和神經元興奮性調控中發揮重要作用。NKCC1通過絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）級聯在腦損傷所致腦水腫中起重要作用。Lu[9]等人在大鼠模擬腦外傷后誘導腦水腫模型使用NKCC1抑制劑布美他尼發現大鼠腦水腫明顯減輕，提示NKCC1在腦水腫中起重要作用。

3 腦水腫的治療

3.1 腦水腫的一般治療

低溫、鎮靜治療也可以減輕腦水腫，低溫治療腦水腫被證明是通過調節MMP-9的mRNA和蛋白表達來減輕腦水腫，同時低溫鎮靜劑的使用可以減少腦灌注，降低腦組織氧耗從而減輕腦水腫。近年來，高壓氧治療也被用于治療腦出血后減輕腦水腫的一種輔助措施，其目的是增加組織供氧，促進組織修復。

3.2 腦水腫的藥物治療

滲透劑的使用：主要有甘露醇、甘油果糖、人血白蛋白、髙滲鹽水和七葉皂苷鈉等，其主要作用機制是使細胞內外產生滲透梯度達到脫水的目的。VEGF受體拮抗劑：有研究表明使用VEGF受體拮抗劑可以逆轉冷損傷大鼠腦含水量的增加并減輕了血腦屏障的破壞。MMP抑制劑：在腦損傷的實驗動物中予廣譜MMP抑制劑GM6001可以減少腦出血小鼠的損傷體積和腦含水量。這些結果表明MMP抑制劑是抗血管源性水腫藥物的首選候選藥物。AQP4參與了腦出血后腦水腫的形成，因此AQP4抑制劑有望通過減輕細胞腫脹而有益于細胞毒性水腫。NKCC1的抑制劑：布美他尼是NKCC1的抑制劑，臨床上用作循環系統利尿劑，有研究表明布美他尼有望成為抗細胞毒性水腫的藥物[10]。

3.3 腦水腫的手術治療

腦出血后，血腫的占位效應和腦出血后引起的繼發性腦水腫都會引起顱內壓的急劇增高，去骨瓣減壓可以暫時緩解顱內壓增高引起的腦疝。一般情況較差的老年人且開顱手術并不能給患者帶來益處的患者，鉆孔引流術可以給患者帶來遠期的預后。早期微孔手術治療中小量基底核腦出血后腦水腫的臨床療效確切，可有效減少水腫，降低炎性因子水平，提高日常生活能力，且安全性較高。

4 總結與展望

腦出血致死率、致殘率都極高，腦出血后腦水腫是臨床最常見且最致命的并發癥，尤其是腦出血后3-7天（腦水腫的高峰期），改善患者急性期腦水腫是治療腦出血的關鍵，臨床上使用的大多數抗腦水腫藥物是基于脫水利尿治療，并未取得突破性進展，許多病人術后惡性腦水腫的發生導致病人短期內腦疝死亡。腦出血后腦水腫的發生是許多途徑綜合作用的結果，藥物作用于單一或多個影響因子如凝血酶或抑制炎性反應，均可減輕腦水腫。腦出血后腦水腫主要分為血管源性水腫和細胞毒性水腫，研究腦水腫的病理變化及分子機制，針對性地使用分子拮抗劑控制腦出血后異常物質的代謝水平，可能是未來有效預防和控制腦水腫的良策。為此，研究腦出血后腦水腫發病機制將為腦水腫的藥物研發提供有利的線索。

參考文獻

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