多發性骨髓瘤繼發急性淋巴細胞白血病一例并文獻復習

李佩章 王英（通信作者） 張云 李美琴 謝娟 龐乃奇

( 廣西醫科大學附屬腫瘤醫院檢驗科 廣西 南寧 530021）

多發性骨髓瘤（MM）是一種漿細胞克隆性增生性疾病，是來源于終末分化的B 淋巴細胞的惡性腫瘤。MM 治療后繼發第二腫瘤尤其是急性白血病的時有報道。現將我院收治的一例MM 化療緩解后繼發ALL 患者的診療情況報告如下。

1.病例資料

患者，男，48 歲，2011 年10 月初無明顯誘因下出現胸廓多處肋骨及腰骶骨疼痛，在百色某醫院行腰椎MRI 檢查：腰椎退行性改變，L4/5、L5/S1 椎間盤膨出。患者未愈予重視，后出現胸廓多處肋骨疼痛加重，遂于2011 年11 月19 日再次到該院行全身骨ECT 檢查：全身多處骨放射性異常濃聚。患者為進一步診治于2011 年11 月24 日來我院就診，入院查血常規：白細胞18.8×109/L，血紅蛋白103g/L，血小板353×109/L。球蛋白78.1g/L。免疫球蛋白定量：IgG62.5g/L，IgA1.83g/L，IgM1.12g/L。尿本-周氏蛋白：陰性。骨髓細胞學檢查：骨髓增生明顯活躍，見4%幼稚漿細胞及15%成熟漿細胞，可見雙核、三核及多核漿細胞，漿細胞易見成堆分布。骨髓活檢病理檢查結果：骨髓瘤，免疫組化檢查CD138 顯示漿細胞增生，成片狀及散在分布，符合腫瘤性增生特征，CD20、CD79a、CD34、TdT 未見陽性細胞反應。患者臨床表現、骨髓細胞學及其他實驗室檢查、病理等符合世界衛生組織（WHO）2008 年MM診斷標準，診斷：多發性骨髓瘤（IgG 型）（Ⅲ期，A 組）。于2011 年12 月7 日始予VNTD（硼替佐米2mg×d1、4+吡柔比星10mg×d1-4+長春瑞濱10mg×d1-4+地塞米松20mg×d1-4、9-12、17-20）方案化療3 個周期。2012 年3 月5 日—7 月6 日口服馬法蘭（12mg×d1-4）4 個周期。2012 年12 月返院復查：GLO 28.5g/L；免疫球蛋白定量：IgG18.6g/L，IgA2.01g/L，IgM1.23g/L。骨髓細胞學檢查：骨髓有核細胞增生明顯活躍，各系各階段細胞比值及形態正常，偶見成熟漿細胞。各項指標顯示MM 完全緩解。而后服沙利度胺鞏固維持治療。此后分別于2013 年7 月9 日、2014 年3 月3 日返院復查血常規、免疫球蛋白定量、骨髓細胞學均顯示為持續緩解。2014 年9 月1 日患者返院復查，GLO27.3g/L，IgG15.3g/L，IgM1.21g/L，IgA1.76g/L 血常規：WBC3.5 x109/L，HBG129g/L，PLT239 x109/L，外周血分類：原始細胞30%，中性分葉粒16%，嗜酸粒9%，淋巴45%。骨髓細胞學檢查：原始幼稚淋巴細胞占70%，骨髓細胞免疫分型：（骨髓）異常細胞群74%，主要表達HLA-DR、CD10、CD13、CD19、CD33、CD34、CD38、CD123、cCD79a、TdT；符合急性B 淋巴細胞白血病免疫分型。骨髓活檢病理結果：急性B淋巴母細胞白血病；骨髓腔內填塞幼稚淋巴細胞，免疫組化表達CD34（+）、CD38（+）、CD123（+弱）、CD79a（+）、MPO（-）、CD138（-）、Kappa（-）、Lambda（-），結合流式細胞檢測結果CD19（+）、CD10（+）、TdT（+）、MPO（-），支持ALL 診斷。本次骨髓活檢、細胞學涂片及流式細胞檢測均無漿細胞腫瘤證據。綜合上述檢查，患者按照WHO2008 年血液腫瘤診斷標準診斷為：（1）急性淋巴細胞白血病（B 系表達）；（2）多發性骨髓瘤化療后（Ⅲ期，A 組）。于2014 年9 月27 日予第一周期硼替佐米+表柔比星+長春新堿+潑尼松方案化療，具體為硼替佐米1.75mgd1、d4、d8、d11+吡柔比星110mgd1+長春新堿2mgd1、d8+潑尼松60mgd1-d14。患者于2014 年10 月28 日骨髓細胞學檢查：粒紅巨三系增生活躍；未見原幼淋細胞，未見原幼漿細胞。各項檢查提示ALL 完全緩解，MM 完全緩解。此后患者分別于2014 年10 月29 日、2014年12 月3 日、2015 年1 月14 日、2015 年3 月5 日、2015 年4月14 日予5 個周期上述方案的化療并復查均未見疾病進展。每周期化療均行1 次腰穿預防中樞神經系統白血病（DXM5mg+Ara-C35mg+MTX12.5mg），腦脊液常規、生化、細胞學檢查未見異常。2016 年6 月5 日復查骨髓細胞學：原幼淋占19%，考慮ALL 復發。患者出院后于2016 年9 月6 日至天津某血液病研究所就診，查白血病40 種基因示陰性，查骨髓細胞學：原幼淋占88%，考慮ALL 復發。2016 年9 月28 日至武漢某醫院就診，骨髓細胞學檢查示原幼淋占91%，給予羥基脲（1g），環磷酰胺（0.8g）控制病情，于2016 年10 月17 日行FC 方案（氟達拉濱25mg/m247mg，CTX20mg/kg 1400mg），回輸CD22Car-T 細胞1×106/kg/次，回輸CD19Car-T 細胞0.5×106/kg/次。治療過程順利。之后定期返院復查未見復發。后患者因查血常規提示白細胞高并反復發熱10 余天，為行Car-T 治療于2017 年7 月13 日再次到武漢某醫院就診，入院查血常規：WBC70.78×109/L，幼稚細胞比例67%，HBG91g/L，PLT187×109/L。骨髓細胞學檢查：原幼淋占80%。CT 示：雙肺感染。入院后予激素+長春地辛+化療，予利奈唑胺、伏立康唑、兩性霉素、美羅培南、頭孢哌酮舒巴坦鈉等抗感染抗真菌治療，并予刺激骨髓造血對癥支持治療。于2017 年7 月25 日入我院繼續治療，急查血常規：WBC2.52×109/L，HBG68g/L，PLT45×109/L。查CT 示：雙側重癥肺炎。2017 年7 月30 日患者出現頭暈頭痛伴雙眼視物不清，對答不切題，急查CT：（1）左側枕頂葉腦梗可能性大；（2）右側顳葉異常，小梗塞灶與腦溝待鑒別。病情危重，家屬要求出院回當地醫院治療而失去隨訪。

2.討論

近年來，隨著免疫調節劑、蛋白酶體抑制劑等新藥及新治療方案的應用，MM 患者的總體生存期得到延長同時繼發第二腫瘤的可能性也相應增加，繼發第二腫瘤以血液系統腫瘤尤其是AML 為主。MM 治療后繼發為ALL 的病例較罕見，Li J 等[1]報道1 例應用硼替佐米+地塞米松方案化療2 個周期后獲得完全緩解的MM，之后用來那度胺、長春新堿、吡柔比星、地塞米松、馬法蘭、沙利度胺鞏固治療和維持治療，在距離診斷MM38 個月后繼發B-ALL；張愛萍等[2]報道1 例IgG 型MM 應用VAD 方案化療1 療程，VMD 方案化療6 療程及改良M2 方案化療2 療程獲完全緩解，十一年后繼發早前B-ALL，診斷ALL 時患者染色體核型出現異常；侯慧明等[3]報道1 例IgG 型MM 予CHOD 方案化療2 個療程，MOED 方案化療1 療程后達完全緩解并行自體造血干細胞移植39 個月后MM 復發合并普通型B-ALL；孔琳玲等[4]報道1 例IgG 型MM 應用VAD 方案化療3 療程，PD 方案化療1 療程，并長期服用沙利度胺及地塞米松，七年后MM 復發且合并帶髓系標志的前體B-ALL。歸納以上四例國內外患者均為IgG 型MM 治療后獲得較長時間緩解，而后均繼發B-ALL，繼發時間為MM 治療后3 年至11 年不等，一例繼發B-ALL 時染色體核型出現異常。本文這例患者確診IgG 型MM 后使用VNTD 方案化療3 個療程及口服馬法蘭4 療程獲完全緩解后服用沙利度胺維持治療，距初診MM35 個月后繼發急性B 淋巴母細胞白血病，患者查白血病40 種基因顯示陰性，患者未做染色體檢查，故未能確定是否有染色體核型異常而導致該患者MM 和ALL 的發生。

目前對于MM 患者治療后發生急性白血病的機制尚不明確，有學者認為治療史、化療藥物劑量、相關藥物組合及用藥持續時間是導致患者發生急性白血病的最大因素，而有學者[5]則認為化療史并非MM 患者發生急性白血病的必要因素，可能與患者腫瘤易感體質、造血微環境及MM 導致的免疫缺陷有關。Thomas等[6]提出MM 相關因素、環境因素、個人行為因素、基因因素和治療相關因素等為MM 發生第二腫瘤的五大主要因素。目前公認的可能導致第二腫瘤發生的馬法蘭、環磷酰胺等化療藥物仍作為MM 患者的常規治療藥物。本例患者治療過程中用馬法蘭、沙利度胺等，由此推測本例MM 患者繼發ALL 的機制可能與免疫缺陷和化療有關。

ALL 的預后與很多因素有關，如免疫分型、染色體、融合基因、年齡等。文獻顯示，雖然對MM 治療相關的ALL 給予積極治療，但總體的預后不佳。可能的原因：患者長期化療，產生對化療藥物耐藥；骨髓造血儲備能力降低；長期免疫抑制等。本例患者繼發的ALL 免疫分型示出現CD33、CD34、HLA-DR 高表達，而這三者的高表達皆是ALL 預后不良的指標之一，在明確診斷后即給予兼顧MM 和ALL 的化療方案進行化療，雖很快獲得完全緩解，可是20 個月后ALL 還是復發了，再予FC 結合最新的CAR-T 治療獲完全緩解后10 個月后再次復發，最終因嚴重感染病情危重而出院失去隨訪。Maude 等[7]在《New England Journal of Medicine》雜志上發表了tisagenlecleucel 的ELIANA 臨床試驗更新結果，tisagenlecleucel 在體內可被檢測達20 個月，中位存續時間為168 天。分析本文該例患者進行CAR-T 治療，回輸CD22Car-T 細胞1x106/kg/次，CD19Car-T細胞0.5x106/kg/次，曾獲得約10 個月的完全緩解期，說明CAR-T 治療對其是有效的。或許在患者CAR-T 治療獲得完全緩解定期檢測體內tisagenlecleucel 是否存續以決定是否鞏固CAR-T 治療對復發難治ALL 患者的長期無病生存有益，尚有待更多臨床研究。