2型糖尿病患者血清Irisin水平與脂肪肝指數的相關性分析①

伍文耀，何清香 ，陳秋芳，李德海

(1.陽江中醫醫院，廣東 陽江 529500；2.暨南大學生物醫學轉化研究院，廣東 廣州 510630)

2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus, T2D)是臨床上常見的代謝性疾病，據最新的流行病學資料，我國成年人糖尿病患病率為10.9%，而糖尿病前期的患病率為35.7%[1]。非酒精性脂肪肝病(non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD)是以肝細胞大泡性、彌漫性樣變為主要病理改變的肝臟疾病。NAFLD與糖尿病存在密切的關系，胰島素抵抗在NAFLD的發生發展中起著重要的作用，而肝臟內脂肪沉積可影響肝糖輸出，致使脂代謝紊亂，加重胰島素抵抗[2]。T2D患者約50%合并NAFLD, T2D合并肥胖患者100%存在NAFLD[2]。鳶尾素(Irisin，Iris)是一種新發現的肌肉因子，是含Ⅲ型纖連蛋白域蛋白5(FNDC5)基因表達的蛋白片段，可促進白色脂肪棕色化，增加產熱，加快能量代謝。有研究發現，肥胖人群及T2D患者血清Irisin水平均較健康人群明顯下降[3]。然而，T2D患者血清Irsin與NAFLD的關系尚不明確。本研究旨在以不同體重指數(Body mass index, BMI)的T2D患者為研究對象，探討血清Irisin與脂肪肝指數(Fatty liver index，FLI)的相關性，并分析其與血糖、血脂及NAFLD的關系。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取2017年7月至2018年4月在陽江中醫醫院內四科住院的T2D患者80例，均符合2015年CDS 糖尿病診斷標準，同時排除嚴重的心、腦血管疾病和肝、腎功能損害患者及高血壓、感染、酮癥酸中毒、自身免疫性疾病患者，妊娠、哺乳期婦女以及正在服用糖皮質激素類藥物者。分組標準：所有受試者均進行BMI計算，并根據BMI進行分組，19 kg/m2≤BMI<24 kg/m2為正常組，24 kg/m2≤BMI<28 kg/m2為超重組，BMI≥28 kg/m2為肥胖組。研究獲陽江中醫醫院倫理委員會批準，受試者均簽署知情同意書。

1.2 方法

研究對象受試前登記基本資料，計算BMI，空腹10 h于入院第2天進行采血檢測生化指標，包括空腹血糖、尿酸、血清總膽固醇(serum total cholesterol, TC)、甘油三酯 (triglyceride, TG)、高密度脂蛋白膽固醇 (high density lipoprotein cholesterol, HDL-c)、低密度脂蛋白膽固醇 (low density lipoprotein cholesterol, LDL-c)、糖化血紅蛋白 (glycosylated hemoglobin, HbA1c)、丙氨酸轉氨酶(alanine aminotransferase, ALT)、門冬氨酸轉氨酶(aspartate aminotransferase, AST)、γ-谷氨酰轉肽酶(gamma-glutamyltransferase,γ-GT)。同時留取靜脈血2 ml，分離血清-80 ℃保存，待樣品收集完成后，放干冰寄往暨南大學生命科學轉化研究院進行Irisin水平檢測。Irisin采用Elabscience公司的Elisa試劑盒(貨號E-EL-H2254c)進行檢測，具體方法參照說明書進行。FLI評估計算模型[4]：FLI=[e0.953×LN(TG)+0.139×BMI+0.718×LN(γ-GT)+0.053×腹圍-15.745]/[1+(e0.953×LN(TG)+0.139×BMI+0.718×LN(γ-GT)+0.053×腹圍-15.745)]×100，其中BMI單位kg/m2,TG單位mg/dl,γ-GT單位U/L，腹圍單位cm。FLI<30基本排除NAFLD；FLI≥30提示患者合并NAFLD，且FLI數值越高NAFLD越嚴重。

1.3 統計學處理

應用SPSS 20.0統計軟件進行分析。正態分布的計量資料以均數±標準差表示，非正態分布計量資料用中位數(四分位數)表示；采用Spearsman相關分析，以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 不同BMI水平生化資料、FLI及血清Irisin水平的比較

不同BMI水平T2D患者年齡、空腹血糖、尿酸、HbA1c、LDL-c、HDL-c、AST差異無統計學意義(P>0.05)。T2D BMI正常組、超重組與肥胖組之間腹圍、HOMA-IR、TC、TG、ALT、γ-GT水平及FLI逐漸增加，而血清Irisin水平逐漸下降(P<0.05)。詳見表1。

表1 不同BMI水平分組的生化資料、FLI及血清Irisin水平比較

(續表1)

2.2 FLI及血清Irisin與各指標的相關性分析

Spearman相關分析顯示，FLI與BMI、腹圍、HOMA-IR、HbA1c、TC、TG、LDL-c、ALT、γ-GT水平呈正相關(P<0.05)，血清Irisin水平與BMI、腹圍、HOMA-IR、HbA1c、TC、TG、LDL-c、ALT、AST、γ-GT水平及FLI呈負相關(P<0.05)。詳見表2。

表2 FLI及血清Irisin與各指標的相關性

3 討論

NAFLD在T2D人群中發病率明顯高于健康人群, 胰島素抵抗是T2D的主要發病機制，同時也是引起NAFLD的主要病因。肝臟活檢是診斷NAFLD的“金標準”，但由于檢查有創、費時長、費用高、受試者依從性差，不適用日常開展。 CT對NAFLD檢測率高及特異性強，但CT檢測價格較高，同樣不適用于大規模流行病學研究。因此，臨床上高分辨率B超仍作為NAFLD篩查的常用及首選方法，然而B超由于受儀器及人為因素影響，對NAFLD診斷存在一定的差異。FLI是一種基于腰圍、TG和γ-GT等參數對NAFLD進行預測及評估的指標，被公認為一種可靠、實用、經濟和無創的NAFLD診斷和評估方法[4]。由于亞洲人與歐洲人BMI腹圍存在較大的差異，FLI≥30更適用亞洲人群NAFLD早期的篩查及診斷[5]。本研究引入FLI對不同BMI的T2D患者進行NAFLD的篩查及嚴重程度評估，發現T2D合并肥胖組患者FLI要明顯高于T2D BMI正常組及T2D BMI超重組，且與BMI、腹圍、HOMA-IR、TC、TG、LDL-c、ALT、γ-GT呈正相關，提示T2D患者BMI水平越高，NAFLD越嚴重，代謝指標紊亂及肝功能損傷越明顯。

Irisin是來源于骨骼肌的一種新的蛋白因子,循環Irisin水平與胰島素抵抗呈負相關[6]，隨著循環Irisin濃度升高，空腹胰島素水平降低，提示Irisin可間接緩解胰島素抵抗[7]。Zhang等[3]發現，T2D患者血清Irisn水平低于健康對照組，而外源性給予Irisin則可降低STZ誘導的糖尿病小鼠血糖[8]，提示Irisin可通過調控糖代謝，繼而改善胰島素抵抗。本研究結果同樣提示，血清Irisin水平與T2D患者HOMA-IR、TC及LDL-c呈負相關，提示T2D患者Irisin水平越低，胰島素抵抗越嚴重，血脂代謝紊亂越嚴重。

胰島素抵抗可引起機體脂代謝異常，誘發高脂血癥，內臟脂肪細胞過度沉積，引起NAFLD，而NAFLD病情程度可隨著T2D病情程度的加重而逐漸加重，繼而加重胰島素抵抗，增加T2D患者大血管并發癥。胰島素抵抗是T2D與NAFLD的共同發病基礎。Zhang等[9]發現，NAFLD患者血清Irisin水平降低，且與ALT、AST水平呈負相關，并隨著肝內脂肪含量增多，Irisin水平逐漸下降，增加循環Irisin濃度可降低TG水平。本研究發現T2D患者血清Irisin水平與ALT、AST、γ-GT及FLI水平均呈負相關，提示T2D患者NAFLD病變程度越重，肝功能損傷越嚴重，循環Irisin水平越低，胰島素抵抗越明顯。脂肪的沉積可引起脂肪組織功能紊亂，繼而引起胰島素抵抗與T2D[10]。有研究發現，糖尿病肥胖/超重患者，血清Irisin水平顯著下降，且與BMI及腰臀比呈負相關。本研究發現T2D BMI正常組血清Irisin水平明顯高于T2D肥胖組，提示血清Irisin可能有助于脂肪組織的消耗，改善肥胖/超重狀態。

綜上所述， T2D患者血清Irisin水平與BMI、腹圍、TG、γ-GT及FLI均呈負相關，提示血清Irisin與T2D合并NAFLD的發生發展可能有密切關系，但具體機制尚未明確，仍需更多的基礎及臨床試驗進一步驗證。