木丹顆粒對痛性糖尿病周圍神經病變的作用機制研究進展

齊月綜述 冷錦紅審校

痛性糖尿病周圍神經病變(painful diabetic peripheral neuropathy，PDPN)是糖尿病周圍神經病變(diabetic peripheral neuropathy，DPN)的一種臨床表現,是糖尿病常見的慢性神經并發癥，屬于中醫痹癥范疇，辨證多認為氣虛與血瘀互相膠結而成。木丹顆粒是益氣活血、通絡止痛的代表性藥物，精選黃芪、三七、丹參、元胡等九味中藥，依據中醫理論和現代藥理，從病理學改變的諸多方面嚴密配伍而成，是臨床上第一個治療DPN療效明確的創新性中成藥，充分發揮中醫藥多靶向、多途徑作用，目前已經寫入中醫治療PDPN臨床路徑之中。現就近年木丹顆粒對PDPN作用機制的研究進行綜述,以期更好地指導臨床。

1 痛性糖尿病周圍神經病變的概述

DPN在糖尿病患者中患病率達47%～91%，其中PDPN占13%～26%[1]。PDPN是臨床上糖尿病患者出現慢性疼痛的常見病因，也是DPN早期的臨床表現之一，嚴重影響患者生活質量，甚至導致截肢、感染、致死等嚴重后果。

PDPN發病隱匿，病情進展相對緩慢，起初無不適癥狀，一旦出現癥狀，表示周圍神經發生了不可逆轉的病理性損害。其臨床表現多樣，常見的有肢體或軀干對稱性麻木、燒灼感、疼痛、冰涼、感覺減退等，下午或夜間加重，以痛覺過敏、觸痛、自發痛為神經病理性疼痛特征。然而，目前其發病機制尚不完全清楚，大多數認為是多種致病因素共同參與其發生和進展，可能與氧化應激、非酶糖基化、離子通道、小膠質細胞和巨噬細胞活化、代謝紊亂、神經營養因子缺乏、炎性反應等密切相關[2-3]。

目前臨床上尚無確切療效的治療方法，必須采取綜合的治療措施。西醫認為，PDPN的治療在控制血糖基礎上，可以采用改善微循環、醛糖還原酶抑制劑、抗氧化、離子通道抑制劑、營養神經、三環類抗抑郁藥物、阿片類止痛藥、抗癲癇藥等[4]。但是，PDPN患者即使采用上述藥物，疼痛依舊無法緩解。目前糖尿病周圍神經病變所引起的疼痛是世界上治療疼痛領域里的難題之一，單純依靠現代醫學治療方法存在局限性，因此充分發揮中醫藥優勢，可采取中西醫結合治療。

2 木丹顆粒干預PDPN的實驗研究

2.1 對神經傳導速度的影響 木丹顆粒可以加快糖尿病大鼠神經傳導速度。PDPN 初期出現小有髓神經纖維缺失，隨著病情的進展，出現大有髓神經纖維的髓鞘受損，損傷神經元，減慢神經傳導速度。楊文強等[5]研究發現，木丹顆粒對糖尿病大鼠神經傳導速度有顯著增加的作用。陳慧曉等[6]實驗證實，糖尿病大鼠給予木丹顆粒和硫辛酸治療12周后，神經傳導速度明顯優于硫辛酸組。

2.2 對神經形態學的影響 木丹顆粒對糖尿病大鼠神經有一定的保護作用。神經損傷后是否能夠得到及時修復，在PDPN發生發展中極為重要。李瑩瑩等[7]研究發現，木丹顆粒干預后，STZ誘導糖尿病大鼠背根神經節凋亡細胞陽性率小于模型組，同時背根神經節形態結構損傷程度小于模型組。楊文強等[5]實驗證實，木丹顆粒可以改善糖尿病大鼠足跡步態參數PL，使表皮內神經纖維的數量與形態及周圍神經的病理損害得到改善，優于甲鈷胺。

2.3 對代謝及氧化應激的影響 大量研究結果均證實，PDPN的發病機制與代謝紊亂有關。代謝紊亂包括高血糖激活了多元醇通路，導致山梨醇積聚，Na+-K+-ATP 酶活性降低，而糖基化終末產物增多，神經微血管損傷，血清5-羥色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT) 水平升高，致痛物質β-內啡肽(beta endorphin，β-EP)水平減低等。李長輝等[8]證實，木丹顆粒能夠降低PDPN大鼠血清中5-HT水平，升高β-EP水平，且控制5-HT的水平優于苯妥英鈉。郝宏錚[9]研究發現，木丹顆粒可促使色氨酸水平升高，使膽酸、丙氨酸水平降低。陳慧曉等[6]研究發現，木丹顆粒能夠干預糖尿病大鼠坐骨神經動力相關蛋白1表達，減少細胞凋亡，并降低氧化應激水平。李瑩瑩等[10]研究證實，木丹顆粒能降低糖尿病大鼠脊髓組織中丙二醛(MDA)水平，提高谷胱甘肽(GSH)、超氧化物歧化酶(SOD)水平，發揮其抗氧化作用。

2.4 對信號通道的影響 齊月等[11-12]研究結果表明，木丹顆粒上調PDPN大鼠kv7．3蛋白mRNA表達，下調鈣離子通道蛋白mRNA表達。李瑩瑩等[13]實驗證明，木丹顆粒能抑制糖尿病大鼠背根神經節線粒體中Cytcd蛋白釋放、降低血清中p38MAPK水平、抑制背根神經節中p38MAPK磷酸化，下調Bax的表達，上調背根神經節中Bcl-2的表達。

3 木丹顆粒治療PDPN的臨床研究

3.1 改善臨床癥狀，提高臨床總有效率 尹禮松[14]選取40例PDPN患者,隨機分為甲鈷胺組和木丹顆粒組,各20例，治療后，木丹顆粒組患者肢體麻痛、感覺障礙、反射靈敏度的癥狀積分明顯低于甲鈷胺組，總有效率95%。郭洪彥[15]將83例PDPN患者，分為腺苷鈷胺組(40例)和木丹顆粒組(43例),治療后木丹顆粒組主觀癥狀問卷評分(TSS)、多倫多臨床評分系統(TCSS)評分低于腺苷鈷胺組。王立娜等[16]將82例PDPN患者分為貝前列素鈉組和木丹顆粒組，治療后，木丹顆粒組密歇根糖尿病神經病變評分量表(MDNS)和密歇根神經病變篩查量表(MNSI)評分明顯降低。趙丹[17]將100例PDPN患者隨機分為胰激肽原酶組和木丹顆粒組，治療8周后木丹顆粒組神經癥狀改善更明顯,總有效率92.00%。

3.2 加快感覺及運動神經傳導速度 戚紀周等[18]選擇112例PDPN患者,以隨機數字表法分為木丹顆粒組和甲鈷胺組(各56例)，治療12周后證實木丹顆粒組神經傳導速度改善顯著。寫亞強[19]將52例PDPN患者分成卡馬西平組和木丹顆粒組，4周后木丹顆粒組正中神經、脛神經MNCV、SNCV評分高于卡馬西平組。田衛[20]選擇67例PDPN患者,隨機分為木丹顆粒組(35例)與依帕司他組(32例),治療4周后，木丹顆粒組腓總神經SMCV、MNCV明顯加快。王晶等[21]觀察到PDPN患者采用紅景天乳膏聯合木丹顆粒治療后，足部感覺震動閾值(VPT)明顯下降，而NCV明顯升高。俎青等[22]將96例PDPN患者,分為前列地爾組和木丹顆粒組,各48例,治療4周后，木丹顆粒組肢體灼燒感、麻木、疼痛感覺異常評分顯著降低，而腓總神經、脛神經感覺及運動神經傳導速度明顯升高。

3.3 改善糖脂代謝 李俊等[23]研究發現，治療后木丹顆粒組患者三酰甘油(TG)和血小板聚集度均明顯低于對照組。姚麗琴[24]觀察到木丹顆粒組患者空腹血糖(FPG)、餐后2小時血糖(2 hPG)、糖化血紅蛋白水平均顯著低于對照組。張慜等[25]將48例PDPN患者，分為觀察組(木丹顆粒聯合胞磷膽堿鈉膠囊)25例，對照組(木丹顆粒聯合甲鈷胺)23例，結果證實觀察組治療PDPN在促進神經細胞及髓鞘卵磷脂合成的同時可改善血液微循環障礙。徐濤等[26]將50例PDPN患者，隨機分為甲鈷胺組和木丹顆粒組，各25例，治療12周后，木丹顆粒組血漿纖維蛋白原明顯降低。聞寶華等[27]將96例PDPN患者隨機分為甲鈷胺組、硫辛酸組、木丹顆粒組,各32例，治療10 d后，木丹顆粒組FPG、2 hPG、 總膽固醇、TG、低密度脂蛋白膽固醇顯著降低，高密度脂蛋白膽固醇顯著升高。

3.4 降低氧化應激和炎性反應 饒小娟等[28]選取100例PDPN患者，隨機分為硫辛酸組和木丹顆粒組，各50例，結果證實木丹顆粒組血清中同型半胱氨酸水平顯著降低。郜惠平[29]選取200例PDPN患者,隨機分為對照組(硫辛酸、甲鈷胺)和觀察組(加木丹顆粒)，各100例，治療后觀察組高敏C反應蛋白、SOD水平明顯優于對照組。周梅清[30]將80例PDPN患者隨機分為木丹顆粒組和加巴噴丁組，治療后發現前者能夠明顯提高中醫證候改善率，顯著改善SOD、MDA水平。

4 小結與展望

木丹顆粒治療PDPN不僅在臨床上療效確切，而且在動物實驗上也證實了其對神經組織結構及功能具有保護作用。但是目前仍存在一些問題，首先，在臨床研究上隨機試驗不多，樣本量偏小，無法提供充分的循證醫學證據，期待日后進行大樣本、多中心、前瞻性的研究；其次，針對其作用機制的實驗研究深度不夠，可以從信號通路等多角度、多環節深入探討木丹顆粒治療PDPN的機制；最后，木丹顆粒是復方中藥制劑，對于組方中的中藥有效成分及成分之間的相互作用研究尚缺乏。進一步深入研究及探索木丹顆粒，以便為痛性糖尿病周圍神經病變尋求更加有效的治療措施。