阿爾茨海默病的治療進展

毛延平 于恩彥

阿爾茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）是最常見的癡呆，是一種以智能損害為主要表現的獲得性、持續性進展智能減退綜合征［1］。根據中國AD 經濟負擔調查發現，中國AD 患者的平均每年花費為19133 美元左右，估算2015 年AD 的總經濟負擔約為1677 億美元［2］。世界衛生組織已將AD 的經濟和社會壓力視為公共衛生優先事項。研究認為AD發病機制多元化，其中包括淀粉樣蛋白假說、Tau 蛋白假說、神經炎癥假說和腸道菌群假說［3］，目前尚缺乏能有效治愈AD 的手段，因此預防和早期干預就顯得更加重要。本文對AD 的預防與治療進行綜述，以期為臨床工作提供參考。

1 AD病理機制

淀粉樣蛋白假說是目前AD 發病機制的主流學說，該假說認為淀粉樣蛋白（Amyloid-beta，Aβ）為AD 發病過程中關鍵性的因素。淀粉樣蛋白前體由α-切割酶和γ-切割酶切割后清除，Aβ 是由淀粉樣蛋白前體通過β-切割酶和γ-切割酶作用形成的片段［4］，由于異常切割后腦內對Aβ 的產生和清除的動態平衡被破壞，導致Aβ 逐漸沉積在神經細胞外部聚集形成老年斑（Senile plaque，SP），這和AD 患者尸檢結果一致［5］。其神經毒性可能與破壞神經元突觸部位細胞膜滲透性相關［6］，Aβ 破壞海馬區神經元可能是直接導致認知功能衰退的原因［7］。

Tau 蛋白是一種在神經元中高度表達的微管相關蛋白的組成成分之一，微管相關蛋白和微管蛋白組成的微管是細胞骨架和細胞內調節物質運輸的重要組成成分。在正常狀態下，Tau 蛋白通過調節微管蛋白運輸和聚集來維持神經元突觸可塑性的作用［8］。中樞神經系統受衰老、外傷、炎癥等因素影響下，Tau 蛋白過度磷酸化，形成神經纖維纏結（neurofibrillary tangles，NFTs），其本身具有神經毒性，阻滯突觸之間的聯系，最終導致神經退行性病變。

炎癥是機體對刺激和損傷的反應，是消除刺激源和修復損傷的過程。在大量臨床觀察中發現，應用非甾體抗炎藥可以保護部分AD 患者的認知功能，延緩AD 發展［9］，提示在臨床上，AD 的發生和發展可能和神經性炎癥有關，但是具體機制尚未明確。在AD 腦內存在大量激活活化的小膠質細胞和星形膠質細胞，并且產生大量炎癥因子，例如白細胞介素-1β、白細胞介素-6、腫瘤壞死因子-α［10］，特別值得注意的是膠質細胞活化和炎癥因子升高的區域與老年斑的分布密切相關［11］。其中腦內創傷、氧自由基、感染、Aβ 沉積和Tau 蛋白磷酸化聚集［12］，均可導致中樞神經系統內的膠質細胞活化，從而釋放炎癥因子，使Aβ 沉積增強，并且擴散到相鄰神經元［13］，將會損傷神經元功能，最終導致神經元的死亡。

衰老是AD 的重要發病因素［14］，衰老會導致腸道微生物種類和數量產生明顯減少［15］。在缺乏腸道菌群的無菌小鼠中發現多種認知缺陷，其中包括空間和工作記憶受損［16］。腸道菌群主要通過免疫、神經遞質、神經、內分泌四大系統對大腦功能產生影響［17］。AD 患者中發現腸道微生物群多樣性減少，其中最有特征性的變化是雙歧桿菌的數目減少［18］，并且腸道菌群多樣性的減少可以加速AD 病理學標志物Aβ和NFTs 生成［19］，補充益生菌可改善AD 動物模型中受損的認知能力并恢復部分突觸可塑性［20］，增加肌肉能力和改善學習和記憶能力［21］，因此恢復腸道微生物生物多樣性可能會對AD 治療產生有益的影響。將AD 小鼠的糞便移植到健康小鼠中后，移植后的小鼠出現淀粉樣斑塊，NFTs 和神經性炎癥以及記憶缺陷［22］，通過移植健康小鼠的糞便可以改善小鼠的認知功能［23］，因此從腸道菌群水平上驗證了AD的發病機制。

2 AD的治療

目前有兩類藥物被美國食品和藥物管理局批準用于治療AD，其中包括三種膽堿酯酶抑制劑（如多奈哌齊、卡巴拉汀和加蘭他敏）和一種非競爭性的N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartic acid，NMDA）受體拮抗劑（鹽酸美金剛）［24］。三種ChEI 對輕中度AD 均有療效，治療6 個月后簡易智力狀態檢查量表評分平均提高1.37 分［25］，美金剛對輕度AD 的治療效果不明顯，但對中重度AD 有保持認識功能的積極作用［26］。目前仍有20 種藥物在不同階段的AD 患者中完成了大規模III 期臨床隨機雙盲對照試驗，大部分藥物均未能顯示出減緩認知衰退或改善認知功能的作用，或是出現較重的不良反應而終止臨床試驗。甘露特鈉膠囊于2019 年在中國批準上市，主要針對輕中度AD 患者，改善其認知功能。甘露特鈉膠囊是一種從海洋褐藻中提取的酸性線性低聚糖的口服混合物［27］，在第三階段臨床試驗中改善了AD 患者的認知功能，其可能通過減輕腸道菌群的失調和神經性炎癥而發揮作用，但是具體機制仍需要進一步研究。

目前除藥物治療之外，越來越多的非藥物干預用于改善或延緩AD 的認知功能衰退，包括重復經顱磁刺激（repetitive Transcranial Magnetic Stimulation，rTMS）、認知干預、飲食等，主要適用于早期AD 患者。非藥物干預無明顯的副作用和更高的成本，因此是輕度AD 干預的一個可行選擇。rTMS是一種調節和平衡神經細胞活性的非侵入性手段，可以通過刺激大腦局部皮質代償功能下降區域［28］，使用rTMS 刺激雙側背外側前額葉皮層可以提高正常人命名能力、句子理解能力等［29］，rTMS 治療后3 個月內可以持續改善認知功能［30］。認知訓練是通過特定記憶、執行功能、加工速度等方面的標準化任務來改善和維持特定人群的認知水平的指導性練習。多重認知干預增加了社會活動，幫助AD 患者改善了認知功能，減少精神行為癥狀。生酮飲食是一種高脂肪低碳水化合物的飲食方式，最初生酮飲食用于治療癲癇，隨后發現生酮飲食具有神經保護功能［31］，且可改善認知功能的作用［32］。進一步研究發現生酮飲食可以降低腦內總淀粉樣蛋白水平和淀粉樣蛋白的沉積［33］，減少海馬區高磷酸化Tau 蛋白的水平［34］。

3 危險因素預防

目前針對AD 的治療均為減輕癥狀為主，延緩疾病進展。大量對AD 危險因素研究發現，多數AD 病例可能由一些可改變的危險因素導致，其中包括睡眠、肥胖、運動等可控因素，控制這部分危險因素是降低AD 患病率最有效的方法。睡眠障礙可以導致注意力和記憶力受損，可能影響AD 的進展。在一項對呼吸睡眠障礙的老年人研究中發現，患認知功能障礙和全因癡呆的風險更高［35］，睡眠障礙患者腦脊液的Aβ-42 升高，增加AD 的發病風險。肥胖會增加癡呆癥的風險，最大矢狀腹直徑的人比最小直徑的患癡呆風險幾率增加接近3 倍［36］，并且肥胖者的海馬體積較正常體型的人減少［37］。其原因可能是肥胖導致全身慢性炎癥增加AD 的風險［38］。運動是一個AD 的保護因素，可以減輕AD 患者精神行為癥狀和軀體不適癥狀［39］，并且對非AD 患者的認知功能產生保護作用［40］。

4 小結

AD 作為一種神經退行性病變，隨著時間的發展病情逐漸加重，目前的治療手段可能僅是減緩AD 的進展，無法阻止AD 的潛在發展和逆轉已損失的神經功能。隨著AD 發病機制的進一步研究，可能有效治療方法會更多。有效干預危險因素可能是目前預防 AD 的一個重要手段。