嗜酸性粒細胞性慢性鼻竇炎的研究進展

陳青菊 劉俊

慢性鼻竇炎（chronic rhinosinusitis，CRS）是最常見的慢性疾病之一。CRS 是一種異質性鼻竇疾病，以鼻竇黏膜持續性炎癥為特征。根據有無息肉，慢性鼻竇炎在臨床上可分為慢性鼻竇炎伴鼻息肉（CRSwNP）和慢性鼻竇炎不伴鼻息肉（CRSsNP）［1］。有文獻報道可以按潛在炎性特征歸類為嗜酸性粒細胞性慢性鼻竇炎（ECRS）和非嗜酸性慢性鼻竇炎（non-ECRS）［2］。ECRS 是鼻和鼻竇的炎癥病理狀態［3］。ECRS 是CRS 的一種亞型，繼發于系統性嗜酸性粒細胞失調［4］。ECRS 患者主要癥狀為粘膿性鼻涕，長期鼻塞，嗅覺減退以及間歇性急性發作的細菌感染，大多數鼻息肉手術后復發的患者鼻息肉組織中有明顯嗜酸性粒細胞浸潤，這些患者手術后有鼻息肉復發傾向。因此，ECRS 被認為是一種難治性疾?。?］。在日本和其他東亞國家，CRS 的病理生理呈現種族、氣候和地理區域差異［6-8］。且嗜酸性鼻息肉在亞洲國家的絕對數量和百分比呈現增多的趨勢［9］。Kim 等［9］發現嗜酸細胞性CRSwNP 在17 年期間從24%增加至51%。以此可以推斷這種嗜酸性轉變可能是由環境引起，且炎癥模式可能隨時間改變。ECRS 是CRSwNP 在美國和歐洲的主要亞型，患病率在亞洲逐漸增加［10-12］。

1 ECRS的發病機制

嗜酸性粒細胞增多的機制尚不明確，多種病因參與ECRS 的炎癥過程［13］。真菌抗原，過敏原，細菌和細菌來源的超級抗原，可能參與ECRS 的病理生理［14］。根據嗜酸性粒細胞（eosinophil，EOS）增多的過程，將ECRS 分為以下亞型：（1）超抗原誘導的ECRS；（2）變應性真菌性鼻竇炎；（3）非變應性真菌ECRS；（4）阿司匹林加重性慢性ECRS。

1.1 超抗原學說 當金黃色葡萄球菌在鼻腔及竇口黏膜上定植并且釋放超抗原，可以干擾局部T 細胞和B 細胞；金黃色葡萄球菌腸毒素誘導合成Th2 細胞因子IL-5 的擴增，增加嗜酸性粒細胞的存活；IgE 抗體的局部多克隆形成，可能刺激肥大細胞連續脫顆粒；最后抑制自然存在和誘導產生的T 調節細胞，這可能對嚴重嗜酸性炎癥的持久性至關重要［15］。

1.2 阿司匹林誘導學說 阿司匹林加重性慢性嗜酸性鼻竇炎是鼻腔在應用抑制環氧化酶1 型（COX-1）的非甾體抗炎藥（NSAIDs）后，以慢性嗜酸性黏膜炎癥、全鼻竇炎和鼻息肉為特征的疾?。?6-17］。其中慢性嗜酸粒黏膜炎癥與白三烯（LT）的產生、肥大細胞和TH2 介質的增加以及前列腺素E2（PgE2）的減少有關［18］。

1.3 真菌學說 由對真菌炎癥反應不同，ECRS 可分為變應性真菌性鼻竇炎（AFS）和非變應性真菌性嗜酸粒細胞性慢性鼻竇炎（NAF-ECRS）兩個亞型。變應性真菌性鼻竇炎發病機制是IgE 介導的I 型變態反應和IgG 介導的III 型變態反應。具有過敏體質的宿主吸入真菌孢子后，真菌孢子在鼻腔、鼻竇的黏液中生長成為活菌絲，刺激機體產生變態反應［19］。此外，真菌還可以在不依賴變態反應的情況下，由嗜酸性粒細胞對真菌的反應導致了ECRS［20］。

1.4 從基因層面看嗜酸和非嗜酸性CRSwNP CRSwNP 發病機制相關的關鍵途徑，包括炎癥，免疫應答和細胞外微環境。炎癥和免疫反應，如細胞因子和趨化因子活性；鼻息肉的區域微環境變化，如細胞外基質（ECM）和金屬肽酶活性［21］。常見的共享失調基因，包括金黃色葡萄球菌感染，HIF-1信號通路和細胞粘附分子。在細胞因子和趨化因子方面，IL-13 和嗜酸性粒細胞趨化因子（CCL11，CCL24，CCL26）在ERSwNP 中高表達，IFN-γ 和IL-8 在非ECRSwNP 中高表達。表明ECRSwNP 具有Th2 極化和偏嗜酸性細胞浸潤，而非ECRSwNP 為Th1 極化和偏中性粒細胞浸潤［22］。在區域微環境方面，ECRSwNP 均有更高的機制酶1（MMP1）表達水平。MMP1 升高與之前研究的嗜酸性鼻息肉顯示水腫和最小膠質沉積現象有關，而非嗜酸性鼻息肉表現致密的膠質沉積［23］。

Wang 等［21］發現嗜酸性和非嗜酸性CRSwNP 具有不同的轉錄組譜，IncRNA XLOC_010280 通過調節CCL18 表達在嗜酸性粒細胞炎癥中起關鍵作用。Zhang 等［24］報道在ECRSwNP 中miR-125 過表達，并參與調節先天免疫，影響干擾素途徑；miR-125b 的上調表達可以通過抑制氣道上皮細胞中的4E-BP1 蛋白表達增強I 型IFN 表達，這可能有助于嗜酸性粒細胞CRSwNP 中黏膜嗜酸性粒細胞增多。

2 血嗜酸性粒細胞和黏膜嗜酸性粒細胞

較多研究表明，外周血嗜酸性粒細胞增多與鼻竇黏膜高比例的嗜酸性粒細胞浸潤間存在關聯［25］。血液嗜酸性粒細胞增多可用作組織嗜酸性粒細胞炎癥指標增高的替代物［26-27］。與組織病理學參數比較，因血液較易獲得，外周嗜酸性粒細胞計數是一個方便的生物標志物。Hu 等［27］設定血嗜酸性粒細胞計數≥0.215×109/L 或血液嗜酸性粒細胞百分比≥3.05%作為區分中國成年人嗜酸性粒細胞和非嗜酸性粒細胞CRSwNP 的臨界值。然而，各種疾病和因素，包括過敏，自身免疫性疾病，藥物反應，寄生蟲感染和皮質類固醇治療，可以改變循環嗜酸性粒細胞計數。因此，Lou 等［28］也證實血液嗜酸性粒細胞增多不一定反應組織嗜酸性粒細胞增多，且其可預測性有限。嗜酸性粒細胞被認為是這種疾病最重要的炎癥細胞［29］，但簡單的基于血液上的評估是有限的，組織內活化的嗜酸性粒細胞的積累才是診斷嗜酸性粒慢性鼻竇炎的標志［28］。組織中Eos浸潤程度是預測復發的最佳指標［30］。根據既往研究提示，用于預測ECRS 復發的可能性，中國患者的截斷值為55eos/HPF 或27%/HFP［31］。Lou 等［28］報道中國CRSwNP 患者聚類分析中指出，與復發相關的5 個不同簇，嗜酸性粒細胞占優勢的CRSwNP（組織嗜酸性粒細胞百分比≥54.5%）顯示最高的息肉復發率為98.5%。綜合已發表的對嗜酸性粒細胞的研究，黏膜嗜酸性粒細胞增多的評估可以成為臨床診療的一部分［2］。

3 CT檢查

作為非侵入性檢查，計算機橫斷掃描（CT）檢查有助于ECRS 的診斷。研究發現，鼻竇CT 的嚴重程度與循環嗜酸性粒細胞計數的增加存在相關性［32］。篩竇黏膜嗜酸性粒細胞的浸潤程度與CT 檢查的嚴重程度存在相關性［33］。在ECRS 中，篩竇顯性渾濁，特別在早期階段的后篩竇和嗅裂，而在非ECRS 中，上頜竇顯示晚期的顯性渾濁［34］。基于Lund-Mackay 評分系統，Meng 等［35］研究認為，篩竇/上頜竇（E/M）CT 評分比最佳截斷值>2.59，CRSwNP 的敏感性為94%，特異性為90%。日本流行病學調查用于診斷難治性嗜酸性粒慢性鼻竇炎（JESREC）評分系統，JESREC 評分系統在CT 掃描基礎上評估鼻腔雙側病變、鼻息肉、血液嗜酸性粒細胞增多、篩竇病變為主，當評分≥11 即可診斷為嗜酸性細胞性慢性鼻竇炎［36］。

4 診斷

國內外現有研究對ECRS 的定義和診斷尚無統一標準。有學者根據ECRS 的疾病特點總結出相對完善的臨床診斷指標［37］。（1）ECRS 患者臨床表現包括長期鼻塞，粘膿性鼻涕，嗅覺障礙，雙側鼻息肉和間斷性急性發作的繼發性細菌感染。（2）三個預測因子的臨界值（血液嗜酸性粒細胞百分比高于正常范圍，嗅裂評分≥1，后篩竇評分≥1）。（3）手術后易息肉復發，使用全身激素治療復發性息肉有效。

5 治療

ECRS 的治療常使用藥物和手術的聯合治療，藥物治療需要長期、規范、系統用藥，并進行必要的患者教育，增強依從性；手術應徹底清除病變組織，盡可能擴大各鼻竇開口，創造寬敞的給藥和術后隨訪處理空間［1］。

對ECRS的治療應該根據病變分類、炎癥性質、病情程度、前期治療情況等區別對待，根據病因學的個體化治療是臨床最重要的出發點。在臨床診療中，根據ECRS 的不同亞型采用精準用藥方案，對超抗原誘導的ECRS，考慮金黃色葡萄球菌定植，可采用生理鹽水鼻腔沖洗，對于療效不佳或細菌生物膜形成可加用抗生素；變應性真菌型鼻竇炎，手術切除真菌感染的黏膜和息肉，復發較常見，建議術后數周使用鼻噴和口服激素，輔以布地奈德混懸液進行鼻腔沖洗，免疫治療可能有用；非變應性真菌型鼻竇炎，治療同變應性真菌鼻竇炎，但免疫治療不適用；阿司匹林加重性嗜酸性慢性鼻竇炎，使用白三烯拮抗劑治療［20］。

針對一些難治性鼻竇炎，迫切需要新的治療策略，生物制劑應運而生。生物制劑由部分或全部由天然存在的分子制成，包括單克隆抗體、細胞因子受體等。研究表明美泊利單抗的功效，認為人源化抗IL-5 是安全的，且對嗜酸性粒細胞浸潤的鼻息肉有較好的效果［38］。有研究表明，鼻腔分泌物IL-5 水平高度預測抗IL-5 單抗的治療反應［39］?？笽gE、抗IL-4/IL-13 等特異性抗體治療ECRS 有一定作用［40］。

6 小結

組織嗜酸性粒細胞增多存在于大多數的CRSwNP 患者中，目前西方國家比東方國家更常見。然而在亞洲炎癥的嚴重程度也在變化，且可能進一步發展為更嚴重的2 型/嗜酸性粒細胞炎癥。由于存在地理、種族和環境差異，特定地點和種族特定的截斷值可能是相關的，呈現全球異質性；ECRS 是CRS 分型中治療效果欠佳的一種分型。術前可以根據臨床特征、實驗室檢查、影像學檢查分析，綜合ECRS 的疾病特點做出診斷，有利于及時告知患者可能出現的情況及預后，搭建更有效的醫患溝通橋梁；與嗜酸性粒細胞相關的細胞因子在ECRS 的發病機制中起重要作用，未來可以從發病機制研究新的生物制劑，對ECRS 實現個體化的精準治療。