外科在Ⅲ期非小細胞肺癌多學科綜合治療中的地位

傅睿 鐘文昭

Ⅲ期非小細胞肺癌(NSCLC)是一類高度異質性的疾病，其預后有較大差異。第八版肺癌TNM分期將Ⅲ期NSCLC分為ⅢA、ⅢB、ⅢC，其5年生存率分別為36%、26%和13%[1]。Ⅲ期NSCLC的診療涉及呼吸內科、腫瘤科、胸外科、肺外科、放療科、病理科、實驗室、放射科、核醫學科等多學科范疇，可選擇的治療方案包含手術、化療、放療、靶向、免疫等多種方式的排列組合。因此，Ⅲ期肺癌異質性最高、預后最不確定、爭議最多，最需要多學科討論。

籠統地劃分，可以將Ⅲ期NSCLC分為Ⅲ期可切除和Ⅲ期不可切除。過去，可切除或不可切除的標準主要基于外科醫生的獨立判斷，即技術上的定義，例如淋巴結的大小、和周圍組織的間隙、是否融合等。也有針對Ⅲ期NSCLC的臨床試驗提出了基于生物學特征的不可切除定義[2]：(1)非鱗癌N2轉移；(2)左肺鱗癌，超過第5/6組淋巴結的N2；(3)右肺鱗癌，超過4R組淋巴結的N2。隨著人們對靶向和免疫治療更精準的運用，對腫瘤生物學特性更深入的認識，今后可切除與不可切除的界限將更加多元化，將逐漸朝著手術技術結合個體化腫瘤生物學特征的新標準發展。不論是可切除還是不可切除，兩者的治療核心都是盡可能地做到根治以追求治愈的可能。可切除的主要以ⅢA期為主，大部分ⅢB和ⅢC為不可切除，其中ⅢA期的數量占據了Ⅲ期NSCLC的“半壁江山”[1]。外科在Ⅲ期肺癌的治療地位不言而喻。

可切除的或潛在可切除的Ⅲ期NSCLC的治療，通常是以手術為核心的綜合治療。其中，ⅢAN2期可進一步細分為4個亞組[3-4]：ⅢA1術前和術中未發現而術后病理確診的N2淋巴結轉移；ⅢA2術中發現N2淋巴結轉移；ⅢA3術前檢查(縱隔鏡等淋巴結活檢方法或PET/CT)發現單站或多站N2淋巴結轉移；ⅢA4 bulky或融合固定的N2淋巴結。ⅢA1和ⅢA2在術前影像學評估中為N0，可進行根治性完全切除，具有直接手術的指征，術后根據病理類型、基因檢測結果選擇輔助治療方案。ⅢA3和ⅢA4徘徊在可切除與不可切除之間，可進行多學科討論以制定治療方案。

因此，在治療前合理運用影像學檢查(如全身PET/CT，頭顱MR，胸部CT，上腹部CT或超聲，骨掃描等)和纖維支氣管鏡，超聲支氣管鏡針吸活檢術(EBUS-TBNA)等有創檢查以全面評估Ⅲ期NSCLC的亞分期十分重要。淋巴結的轉移與否直接影響整體治療決策。N分期對Ⅲ期亞分期具有重要臨床價值，當其他手段難以確定時，有必要采取縱隔鏡或EBUS-TBNA進行診斷。

一、“太平洋”同步放化療后免疫維持模式

不可切除的Ⅲ期NSCLC以放化療為主，根治性放化療能夠為病人提供一定的潛在治愈機會，但是根治性放化療后的后續治療選擇一直沒有定論。Pacific，中文可譯作“太平洋”或“溫和的，平靜的”。然而，Pacific研究引發的腫瘤學領域的重大變革與“溫和平靜”可不沾邊。相反，它打破了傳統治療模式的固有思維，獨具匠心地關注于同步放化療后的維持治療[5]。針對Ⅲ期不可切除NSCLC，2周期根治性放化療結束后的42天內，給予1年的durvalumab鞏固治療，目前公布的結果顯示，超過50%的病人在3年后仍存活[6]。當前，Pacific研究幾乎確定了無法切除的局部晚期NSCLC的頭把交椅，接受標準的含鉑方案同步放化療后未發生疾病進展者，接受Durvalumab作為鞏固維持治療的精妙設計令人拍案叫絕，已公布的成績十分亮眼，未來的總生存數據亦是可期。

二、“1+1”手術+輔助治療模式

曾經，輔助化療是ⅢAN2病人術后治療的基本模式，毒性不小，收益不大。LACE薈萃分析證實，輔助化療在Ⅲ期的絕對獲益為5%[7]。現在，輔助靶向治療在ⅢAN2期表皮生長因子受體(EGFR)陽性NSCLC病人的獲益證據已然較為確切。在經歷了BR19、RADIANT、SELECT等研究的曲折探索后，由中國多中心共同參與、歷時8年完成的大型Ⅲ期隨機對照研究ADJUVANT/CTONG1104研究，比較了術后輔助靶向和術后輔助化療的優劣，率先證實EGFR-TKI的輔助治療的毒副作用更低，顯著提高無病生存期(DFS)，特別是N2人群獲益明顯[8]。同年，EVAN研究也得出了類似的結果[9]，兩項研究均支持ⅢAN2期EGFR陽性NSCLC病人在根治性切除術后進行EGFR-TKI輔助靶向治療。在剛剛過去的2020年美國臨床腫瘤學會(ASCO)年會上，ADAURA研究，以統治級的療效結果獲得了提前揭盲的機會。在經過完全手術切除的ⅠB/Ⅱ/ⅢA期EGFR突變NSCLC病人，既往接受或未接受術后輔助化療，隨機接受奧西替尼輔助靶向治療或安慰劑治療，其中約1/3是ⅢA期病人。結果顯示，奧西替尼輔助靶向方案在各個亞組中均展現出優秀的療效，顯著延長了中位DFS，在ⅢA期病人中HR更是達到了驚人的0.12，降低了疾病復發或死亡風險。同時，ADAURA研究也部分回答了ADJUVANT研究留下的問題，即術后輔助TKI要用多久。現在看來，3年似乎比2年更加合適。實際上，在這部分ⅢAN2的病人中，外科根治性手術和EGFR-TKI輔助靶向是剛柔并濟、互為表里的關系。手術不但明確了腫瘤性質、獲取足夠的組織得以評估腫瘤全貌、篩選出可能從輔助治療中獲益的病人、讓精準治療成為可能，同樣重要的是外科手術將肉眼可見的腫瘤進行根治性切除，降低了腫瘤負荷，直接使疾病得以緩解。輔助靶向承前啟后，通過獲益人群的精準定位，以更低的毒性對體內可能存在的微小殘留病灶(MRD)進行清除，延緩了疾病的復發進展。

三、“夾心餅”新輔助+手術+輔助模式

在臨床實踐中，除了輔助治療，新輔助治療也是Ⅲ期NSCLC的可選策略。國際肺癌聯盟(IASLC)的多學科工作小組曾在《Journal of Thoracic Oncology》上討論總結肺癌新輔助治療的優勢：它能夠更早地針對轉移灶進行治療，切除的標本能夠全面評估新輔助治療后未清除的殘留細胞及腫瘤微環境，提供了額外的時間窗進行術前戒煙、發現未檢測到的轉移灶和其他手術禁忌證以避免無效手術[10]。然而，與輔助化療類似，新輔助化療對比單純手術的生存獲益也十分有限，發表在《Lancet》上的Mate分析顯示，5年生存率僅改善了5%[11]。2019年由全國17個中心參與的EMERGING/CTONG 1103研究，為EGFR-TKI新輔助治療增添了有力的證據。新輔助厄洛替尼靶向治療對比化療能帶來54.1%的客觀緩解率(ORR)，高于化療組的34.3%，將無進展生存期(PFS)延長至21.5個月，顯著優于11.9個月的化療組，疾病進展風險改善近60%[12]。與此同時，新輔助靶向治療的R0切除率和淋巴結降期率更有優勢，圍術期并發癥兩組相當，手術難度的提升如肺門結構纖維化等也在可接受的范圍內。與此同時，仍需要解答的問題也不少，包括新輔助靶向治療時長、術后輔助治療方案選擇與時長、能否針對其他靶點例如間變性淋巴瘤激酶(ALK)開展術前誘導的臨床轉化性研究。

免疫治療在晚期的搶眼表現也讓研究者有興致將其遷移至局部晚期。理論認為，免疫治療激活自身的免疫系統，識別和記憶腫瘤抗原，形成“自體疫苗”，誘導抗腫瘤免疫反應。在術前腫瘤負荷更高，抗原庫更復雜的情況下應用免疫治療，更有利于發揮免疫系統監視和殺滅腫瘤細胞的作用[13]。目前，各大公司都以不同的方案，或單藥或聯合，瞄準早期-局部晚期部署新輔助免疫臨床試驗。最早的CheckMate159研究，以nivolumab(納武利尤單抗)單藥新輔助免疫治療的初步探索結果，20例完全切除的病人中有9例(45%)達到病理顯著緩解(major pathological response，MPR)，不良反應可耐受，術前免疫治療成功誘導了外周血中新抗原特異性T細胞克隆擴增[13]。NADIM研究針對ⅢA期NSCLC病人，術前予nivolumb+紫杉醇+卡鉑3周期新輔助治療，達到了83%的MPR和71%的pCR(pathological complete response)[14]。亮眼的結果支持了在潛在可切除的Ⅲ期病人中進一步探索新輔助免疫聯合化療的價值。LCMC3研究入組了101例ⅠB～ⅢB期可手術NSCLC病人，包括8例驅動基因(例如EGFR，ALK)陽性的病人，術前接受2周期atezolizumab(阿特珠單抗)，90例最終接受了手術。在排除了驅動基因陽性(均無MPR)的病人后，MPR率達到18%(15/82)，包括4例pCR[15]。LCMC3研究的重大意義在于比起那些小樣本量的單臂研究，它的樣本量更大，并且入組了驅動基因陽性的病人，使我們能更加理性地看待新輔助免疫治療，更加合理地篩選可能獲益的人群。MK3475-223研究是一項正在開展的新輔助pembrolizumab(帕博麗珠單抗)應用于ⅠB～ⅢA期可手術NSCLC的I期研究，初步取得了40%(4/10)的MPR[16]。有趣的是，該研究提示最后一次pembrolizumab治療到手術的治療間隔更長可能對應更高的MPR率。

隨著相關研究結果的陸續公布，局部晚期NSCLC的治療似乎正處在一個新的時間節點——“新輔助免疫時代”。這一時代下有著太多問題值得深入探究：新輔助免疫的毒副反應程度，對手術的延遲，免疫-手術的間隔，新輔助免疫對手術難度的提升是否可接受，術后的維持治療的方案與時長，如何確定獲益人群與最佳生物標志物[例如PD-L1染色強度或TMB(tumor mutation burden)]，能否預測MPR率或者最終療效，腫瘤基因變異、ctDNA、治療后腫瘤微環境中免疫細胞的改變、外周血免疫細胞亞群等在免疫療效的預測價值，影像學RECIST標準能否準確評估新輔助免疫治療的療效，如何平衡影像與病理學評估的一致性和差異性，MPR的測量標準如何統一和推廣，MPR與DFS(disease free survival)和OS(overall survival)相關性的前瞻性研究證據。

Ⅲ期肺癌是早期與晚期肺癌之間的“十字路口”。早期肺癌延遲治療可能發展為Ⅲ期，Ⅲ期經過規范化、精準化治療有望逆轉為Ⅰ～Ⅱ期，進而借助手術實現根治。Ⅲ期NSCLC是否可手術切除，過去這一界線的劃分是基于外科醫生的技術性獨立判斷，今后大趨勢是轉變為手術技術結合個體化腫瘤生物學特征的新定義。NSCLC的規范診療離不開規范的多學科討論，否則容易出現強勢學科壓制弱勢、主觀偏見、過度治療或治療不足等不合理行為，例如在早期過度應用輔助治療，局部晚期放化療得不到重視，晚期初治時就使用二線或三線方案等。隨著更多針對Ⅲ期NSCLC的研究結果出爐，外科醫生在除了把手術做漂亮的同時，也需要思考如何進行跨學科的學習和探索性的研究。目前，全國各地都陸續建立了針對Ⅲ期NSCLC的多學科診療制度，希望通過合理的治療，最終使病人獲得最大的收益。