腹腔鏡手術在胃間質瘤治療中的研究現狀

宋世博，嚴秋霞，余 濤，肖 剛

(1.北京醫院，國家老年醫學中心，中國醫學科學院老年醫學研究院，北京大學第五臨床醫學院，北京，100730；2.天津市人民醫院)

胃腸道間質瘤(gastrointestinal stromal tumors，GIST)是胃腸道最常見的間葉源性腫瘤，年發病率約為10/100萬[1]。隨著對GIST分子生物學認識的不斷深入，尤其分子靶向藥物的成功應用，GIST的預后得到了極大改善，目前GIST的診治模式也已發展成為以外科治療為主，并聯合腫瘤科、消化內鏡科、影像科與病理科等在內的多學科綜合診治模式[2-8]。雖然靶向治療革新了GIST的診治模式，但根治性手術依然是目前GIST的最佳治療手段[4-8]。隨著微創技術的快速發展及微創理念的逐漸深入人心，腹腔鏡手術在臨床中的應用越來越多。同時，由于GIST很少出現淋巴結轉移，無需常規行淋巴結清掃，又為腹腔鏡下GIST切除提供了理論支持[4-8]。GIST主要原發于胃腸道(95%)，并以胃GIST(約60%)最為常見[9]。目前腹腔鏡技術的應用也主要在胃GIST的治療中體現，但腹腔鏡技術在臨床應用中依然存在爭議，尤其腫瘤大小、部位等適應證選擇方面[10-14]。因此，本文通過回顧新舊文獻對腹腔鏡手術在胃GIST治療中的研究現狀作一綜述，以期幫助臨床工作者加深對腹腔鏡手術治療胃GIST的認識。

1 胃GIST外科手術的基本原則

1.1 可切除的原發性胃GIST 根據2019年美國國家綜合癌癥網絡(national comprehensive cancer network，NCCN)指南(2019.2版)、2018年歐洲腫瘤內科學會(European society for medical oncology，ESMO)指南、2016年亞洲指南及2018年中國專家共識，胃GIST手術治療的原則主要包括完整切除腫瘤、避免腫瘤破裂、保證切緣陰性，同時并不推薦常規行淋巴結清掃及擴大的胃切除術(如近端胃、遠端胃或全胃切除術等)[4-7]。

1.1.1 保證腫瘤完整無破裂 由于腫瘤破裂是GIST患者的重要不利預后因素，因此術中應嚴格堅持無瘤原則，避免腫瘤破裂[15-16]。如果一旦發生破裂，則手術應以處理外科急癥(失血、梗阻等)、獲取病理診斷為主要目的，根據術中風險程度盡量清除肉眼可見的腫瘤組織[4]。

1.1.2 保證切緣陰性 對于術后病理切緣陽性的患者，通常無需再次補充手術。目前有關切緣陽性是否影響GIST預后的研究結果各異，各危險度分級模型也并未納入切緣因素[15-23]。由于再次手術存在較多風險，因此目前國內外學者傾向于對切緣陽性患者進行分子靶向藥物治療，而不主張再次補充手術[4,6,22]。不過，中國專家共識指出，如果再次切除過程簡易且不影響器官的主要功能，也可考慮再次切除[4]。

1.1.3 胃節段或楔形切除(胃部分切除術) 無需擴大切除。胃GIST以腔內型、腔外型兩種生長方式為主，極少在胃壁內廣泛擴展，因此行保證腫瘤切緣1 cm以上的胃部分切除術即可[1,24]。國內外學者認為，應盡量減少不必要的胃壁切除，以盡可能保留胃腸道功能，除非腫瘤過大或累及特殊部位，為保證腫瘤完整，可考慮行近端胃、遠端胃或全胃切除術[24-25]。

1.1.4 無需常規清掃淋巴結 GIST淋巴結轉移率較低，無需常規清掃淋巴結，但對于年輕胃GIST患者，如果術中發現淋巴結病理性腫大，需考慮是野生型GIST的可能，而野生型GIST的淋巴結轉移率較高，應積極切除病變淋巴結[9,26-27]。

1.1.5 術前靶向治療 如果術前不確定手術能否達到R0切除或需要行聯合多臟器手術、需行嚴重影響器官功能的手術(如遠端胃切除術、全胃切除術等)、預計術后并發癥的發生風險較高，應考慮行術前靶向治療，待腫瘤縮小且達到手術要求后，再進行手術治療[4-7]。

1.2 不可切除或復發、轉移性胃GIST 對于不可切除或復發、轉移性胃GIST，首選靶向治療，其中伊馬替尼是一線藥物，在獲得病理及基因檢測結果后應針對不同情況選擇最佳的靶向藥物及適宜的劑量[4-6]。對于此類患者，由于對藥物的反應不同，有時靶向治療并不能達到理想效果，為此外科手術可用于以下情況：(1)靶向治療達到部分緩解或穩定狀態，估計復發轉移灶均可切除時可考慮手術切除；(2)僅有局限性進展的GIST患者，可考慮選擇全身情況良好的患者，行減瘤手術，盡可能切除肉眼可見的腫瘤；(3)發生廣泛性進展的GIST患者，除非能改善患者生活質量，原則上不考慮手術；(4)合并各類急腹癥(如失血、穿孔或梗阻)的GIST患者，手術應以處理外科急癥、獲取病理學診斷為主要目的，根據手術風險及術者經驗盡量清除肉眼可見的腫瘤組織[4-7,28-29]。

2 腹腔鏡手術治療胃GIST

腹腔鏡手術治療胃GIST同樣需要遵循上述手術原則，術中非接觸、少擠壓，避免腫瘤破裂播散，標本必須使用“取物袋”取出，以降低腹腔轉移的風險。

在適應證方面，目前腹腔鏡手術主要適于原發局限性胃GIST，而對于局部晚期的胃GIST，由于腹腔內侵犯，腫瘤破裂風險較大，各大指南并不推薦行腹腔鏡手術[4-7]。2019年第2版NCCN指南建議，富有腹腔鏡操作經驗的術者可在有利部位(胃的大彎側或前壁)選擇行腹腔鏡手術[6]。2018年ESMO指南不建議對較大胃GIST行腹腔鏡下切除，不過并未給出具體的大小限制[5]。2016版亞洲指南認為，腹腔鏡手術可用于治療有利部位的小胃GIST，對大小限制依然沒有具體說明[7]。2018版中國專家共識相對嚴苛，對腫瘤大小(2～5 cm)、腫瘤部位(腹腔鏡下容易操作的部位，如胃大彎、胃前壁)及其他腫瘤特點(腫瘤邊界清晰、質地均勻、腔外型生長、無胃外侵犯、無腹腔轉移征象)均作出相應要求，不過也指出對于腹腔鏡經驗豐富的單位也可嘗試對其他部位或直徑>5 cm的有利部位胃GIST行腹腔鏡手術，而如果需要較大切口才能完整取出腫瘤，不建議選擇腹腔鏡手術[4]。

2.1 腹腔鏡手術治療不同大小的胃GIST 腹腔鏡手術治療胃GIST的適應證不斷擴大，目前已有大量研究報道了腹腔鏡手術治療直徑<5 cm的胃GIST的安全性與有效性，偶有報道腹腔鏡下成功切除胃GIST達到8 cm，甚至10 cm以上[10-11,13,30-33]。一項納入19項研究的meta分析(n=1060)顯示，應用開腹手術與腹腔鏡手術進行胃GIST切除的手術時間差異無統計學意義，但腹腔鏡手術組術中失血量更少，并發癥發生率更低，術后胃腸道功能恢復更快，術后住院時間更短，復發率更低[34]。腫瘤大小是胃GIST的重要預后因素，因此在基線資料中平衡腫瘤的大小因素至關重要，而傾向評分匹配是通過logistic回歸模型計算每例患者的傾向評分并分析配對數據，可較好地控制選擇偏倚[35]。對此，大量研究采用了傾向評分匹配方法來平衡腫瘤大小因素的選擇偏倚，這些研究同樣發現，腹腔鏡手術在圍術期的安全性及長期腫瘤學預后方面，均不劣于甚至優于開腹手術[32-33,36-45]。

雖然目前缺乏設計優良的前瞻性隨機對照研究的驗證，但眾多單中心及多中心研究基本可證實，腹腔鏡胃GIST切除術具有良好的可行性及腫瘤學安全性，胃GIST大小并非是腹腔鏡技術能否應用的決定因素，因此NCCN指南刪除了對腹腔鏡下胃GIST切除的具體大小限制[6,34,46]。然而，由于既往研究中胃GIST直徑極少超過10 cm，因此許多學者認為，對于較大的胃GIST，尤其術者經驗不足或需較大切口才能取出標本時，依然應慎重選擇腹腔鏡手術，只不過大小界限尚無定論，依然需要進一步研究[9,13,34,47-50]。

2.2 腹腔鏡手術治療不同部位胃GIST 許多學者認為，胃的有利部位具有更大的操作空間，便于充分發揮腹腔鏡手術的優勢，而在胃的不利部位(胃后壁、小彎側、近賁門或近幽門)，腹腔鏡手術損傷周邊臟器或組織的風險較大，甚至導致腫瘤破裂，難度相對較高[41,46]。NCCN指南也建議，對于富有腹腔鏡手術經驗的外科醫生，可考慮對有利部位的胃GIST行腹腔鏡切除術，目前，除ESMO指南外，其他指南均對腫瘤部位的選擇存在類似意見[4-7]。但由于腹腔鏡手術應用于不利部位胃GIST治療的相關研究較少，腹腔鏡手術是否一樣可安全、有效地應用于不利部位尚無定論[14,51-52]。

2014年Hsiao等[53]將胃GIST根據不同解剖部位分成essay-to-access(胃體的大彎側與前壁，胃底的大彎側、前壁與后壁，胃竇的前壁)、difficult-to-access(胃體與胃竇的小彎側，靠近賁門、幽門區)兩類。此研究中，兩類病例的比例在開腹組與腹腔鏡組類似，而此研究中開腹組與腹腔鏡組除手術時間外，圍術期安全性及預后結果差異均無統計學意義，從而提出腹腔鏡手術在difficult-to-access部位中可能具有同樣的安全性與有效性。2015年Piessen等[32]在一項歐洲多中心傾向評分匹配的研究中也得出類似結果，而且在多因素分析中，發現解剖部位并不會影響術后并發癥發生率及預后結果。2016年陳清風等[51]分析了130例不同解剖部位胃GIST患者行腹腔鏡手術的效果，發現有利部位組與不利部位組的基線資料、圍術期情況及預后結果差異均無統計學意義，進而提出腹腔鏡手術治療不同解剖部位胃GIST具有同樣的安全性與腫瘤學療效。2017年Liao等[52]對207例接受腹腔鏡手術的胃GIST患者進行統計分析，發現不利組除術后住院時間有輕度延長[(7.17±4.10)d vs. (5.69±2.46)d，P=0.007)]外，其他近遠期預后結果差異均無統計學意義。2017年Huang等[14]在對74例不利部位胃GIST患者手術資料的分析中發現，腹腔鏡組術后并發癥發生率明顯低于開腹組(4.7% vs. 35.5%，P=0.001)，長期預后差異亦無統計學意義。2019年馮濤[54]在其研究中納入了120例胃GIST患者，發現有利部位組與不利部位組除手術時間[(109.50±18.05)min vs. (139.73±39.69)min，P<0.05)略有差異外，其他近遠期預后結果差異無統計學意義。

雖然早期一些研究報道腹腔鏡手術在特殊部位(既往研究提到的特殊部位基本等同于不利部位)的中轉開腹率較高，但近期研究中，對不利部位胃GIST行腹腔鏡手術的中轉開腹率并不高于有利部位[14,32,51-53]。根據以上研究結果，解剖部位對腹腔鏡下胃GIST切除術的安全性及近遠期療效并無明顯影響，對于經驗豐富的外科醫生而言，腹腔鏡下胃GIST手術在不利部位也具有良好的安全性與有效性。

2.3 腹腔鏡下胃GIST手術的學習曲線 任何腹腔鏡手術的應用均需要術者具備一定的手術經驗，這種手術經驗的積累過程被稱為學習曲線，一般由相應的手術例數來反應。對此，嚴鵬等[50]將158例接受腹腔鏡下胃部分切除術的胃GIST患者根據手術先后次序分為四組(A組39例；B組39例；C組39例；D組41例)，四組手術在安全性方面無明顯差異，但A組手術時間[A組平均(181.0±81.2)min；B組平均(124.7±57.8)min；C組平均(126.9±67.9)min；D組平均(123.4±51.8)min，P=0.001]長于其他3組，因此該研究提出腹腔鏡胃GIST手術的學習曲線約為40例。

3 腹腔鏡聯合內鏡手術治療胃GIST

雖然腹腔鏡手術以其微創優勢廣泛應用于胃GIST的治療，但也有其自身的不足，如對于較小或未侵及漿膜面的胃GIST，單純腹腔鏡手術缺乏精細的觸覺反饋，存在術中定位不準的缺陷，如果術中為尋找腫瘤而反復擠壓腸管，又不符合“非接觸、少擠壓”的腫瘤學原則；而對于較大、粘連較重的胃GIST，腹腔內操作空間不足，技術難度加大，對于經驗不足的術者而言，單純腹腔鏡手術存在導致腫瘤破裂或殘余胃腔狹窄等風險[25,55]。

術中輔助內鏡技術進行定位、監測、支撐或聯合切除等，可顯著降低腫瘤破裂風險，防止胃壁切除過多或不足，防止賁門或幽門狹窄，并可檢查切緣閉合的嚴密性及有無活動性出血，進而保障腹腔鏡下胃GIST手術的安全[25,55]。為此，國內外學者對腹腔鏡聯合胃鏡技術治療胃GIST進行了廣泛探索。

3.1 腹腔鏡輔助內鏡下切除術 隨著內鏡及內鏡超聲的廣泛應用，小(≤2 cm)胃GIST的早期發現得到了技術支持，雖然目前國內外指南認為小胃GIST的惡性程度低可不必手術切除，但密切隨訪會耗費患者大量精力，同樣影響患者身心健康，大部分患者依然會要求手術治療[8,55]。此外，對于小胃GIST，出于微創原則，雖然可選擇內鏡治療，但GIST多數起源于固有肌層，如果切除過淺，存在切除范圍、深度不足導致病灶殘留的風險;如果切除過深，又存在術中穿孔及術后延遲穿孔等風險[55-56]。如果術中聯合腹腔鏡下監視，輔以推移牽拉，必要時在腹腔鏡下修補胃壁，即腹腔鏡輔助內鏡下切除術，則保證了內鏡下胃GIST切除的安全性與有效性[56-57]。

3.2 內鏡輔助腹腔鏡下胃部分切除術 傳統腹腔鏡下胃楔形切除術已在胃GIST的治療中得到廣泛應用，但對于瘤體較小或未侵及漿膜的胃GIST，缺乏精細的觸覺反饋，存在術中定位不準的缺陷；對于瘤體較大、周圍粘連包裹較重或靠近胃食管結合部的胃GIST，腹腔鏡下操作空間不足，技術難度加大；而直線切割閉合器由于其自身結構的缺陷，難以精準切除腫瘤，容易切除過多胃壁而影響術后功能恢復、導致胃腔狹窄，或切除過少胃壁從而導致切緣陽性[34,55]。如果術中聯合胃鏡技術進行定位、監測及支撐推移等，即內鏡輔助腹腔鏡下胃部分切除術，則可降低腫瘤破裂風險，在一定程度上減少胃壁切除過多或過少的情況，并可檢查切口閉合的嚴密性及有無活動性失血，進而保障腹腔鏡胃GIST手術安全、有效地進行，由于此技術相對簡單，目前應用也最多[58-59]。

3.3 內鏡輔助腹腔鏡下經胃/胃腔內切除術 雖然上述方式具有一定的安全性與有效性，但其應用范圍均以有利部位的胃GIST切除為主，而位于不利部位(尤其胃底食管結合部)的胃GIST，由于操作空間變小，技術難度加大，腹腔鏡下需要游離較多的胃壁，破壞較多的胃周組織與血管，對于經驗不足的術者，容易導致胃腔狹窄，甚至導致腫瘤破裂及切緣陽性[60]。對此，早在1995年，Ohashi[61]就曾提出內鏡輔助腹腔鏡下經胃/胃腔內切除術治療胃部腫瘤，此術式是將腹腔鏡手術器械穿刺進入胃腔，在胃腔內進行腹腔鏡手術，切除腫瘤后經食管取出或置入“取物袋”后經腹部穿刺孔取出，然后在腹腔鏡下閉合穿刺孔。此技術的應用降低了腹腔鏡手術切除不利部位胃GIST的難度，同時未明顯增加腫瘤腹腔播散的風險，近年已有大量研究證實了此術式具有較好的安全性與有效性[12,62]。

3.4 經典的腹腔鏡聯合內鏡下切除術(laparoscopic and endoscopic cooperative surgery，LECS) 雖然腹腔鏡輔助內鏡下切除術及內鏡輔助腹腔鏡下胃部分切除術具有較好的安全性與有效性，但由于聯合程度有限，依然不能完全擺脫內鏡下切除不足、腹腔鏡下定位不準等缺陷。此外,內鏡輔助腹腔鏡下經胃/胃腔內切除術由于自身特點，并不適于有利部位，尤其胃前壁GIST。為此，2008年Hiki等[63]首次報道了經典LECS，此術式主要包括三步：(1)內鏡下切開腫瘤周邊黏膜層，間斷切透胃壁至漿膜層，以指示腹腔鏡下手術切緣；(2)在腹腔鏡下切開腫瘤周邊漿肌層并與黏膜層切口匯合；(3)切除腫瘤的同時在腹腔鏡下閉合胃壁切口。Hiki等[63]采用此術式順利切除7例胃GIST，其中4例位于近食管胃結合部，2例直徑>5 cm，并提出此方法的成功并不依賴于腫瘤的位置與大小。2017年Matsuda等[64]在日本的一項多中心研究中進一步證實，對于<5 cm的胃黏膜下腫瘤，不論其解剖部位如何，此術式均具有良好的安全性與有效性。經典的LECS充分利用了腹腔鏡技術與胃鏡技術的優勢，可適于大多數胃GIST，不過目前研究仍以<5 cm的胃GIST為主，在更大的胃GIST治療方面仍需進一步研究[64]。

3.5 非暴露腹腔鏡聯合內鏡切除術 雖然傳統的LECS可沿腫瘤邊緣精準地切除胃GIST，但術中需切開胃壁全層，具有腹腔內污染及腫瘤播散的風險，因此并不適合黏膜面受侵犯的胃壁腫瘤，為克服這一缺陷，國內外學者又提出了許多改進的LECS，這些技術均具有不暴露胃腔及腫瘤黏膜面的特點，包括翻轉式LECS[65]、非暴露內鏡下胃壁翻轉切除術[66]、腹腔鏡聯合內鏡下非暴露切除術[67]、腹腔鏡輔助內鏡下全層切除術[68]、閉合式LECS[69]。雖然這些改進的LECS可較好地防止腹腔內污染及腫瘤播散，但臨床實踐中應用較少，并且或多或少地受限于腫瘤大小與部位，因此其安全性與有效性仍需長期的大樣本量的研究[64]。

4 總 結

目前在國內外指南中胃GIST手術治療的基本原則是一致的，即完整切除腫瘤，避免腫瘤破裂，不推薦常規行淋巴結清掃。同時，腹腔鏡手術還要求使用“取物袋”將腫瘤完整取出。其實，腹腔鏡手術是否適于胃GIST治療的爭論核心在于能否完整切除腫瘤，同時避免腫瘤破裂造成腹腔播散轉移。然而，不管是傳統腹腔鏡手術還是新興的雙鏡聯合手術，均缺乏設計優良的多中心、大樣本量、前瞻性隨機對照研究進一步驗證腹腔鏡手術治療胃GIST的價值。因此，最終能否選擇腹腔鏡手術應根據腫瘤大小、部位、周圍粘連情況，并結合患者狀況及術者經驗等多種因素綜合考慮，然后針對不同情況選擇最佳的腹腔鏡下切除方式，尤其推薦聯合內鏡技術進行手術。

隨著微創技術的發展及外科醫生經驗的不斷積累，相信腹腔鏡手術在GIST治療中的應用會越來越多，并有望在指南中突破目前的限制，獲得更大程度的支持，使更多的患者受益。