TET1促進IDH1野生型膽管癌的惡性進展

【據(jù)JournalofHepatology2020年8月報道】題: TET1促進IDH1野生型膽管癌的惡性進展 (作者Bai X等)

膽管癌(CCA)是一種高致死性疾病，缺乏有效的治療方法。全基因組測序結果表明，約有20%的CCA患者存在IDH1突變，這些突變被認為是以依賴于2-氧戊二酸(OG)的雙加氧酶為靶點促進CCA癌變。然而，臨床研究表明，突變型IDH1的CCA患者比野生型IDH1患者預后更好，這使2-OG依賴酶的作用更加復雜化。該研究旨在闡明：調控5-羥甲基胞嘧啶(5hmC)形成且作為2-OG依賴酶之一的TET1是否參與CCA的進展。

來自哈爾濱醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院胰膽外科的Bai等通過分析癌癥基因組圖譜數(shù)據(jù)集，發(fā)現(xiàn)與非癌性膽管相比，CCA患者TET1mRNA顯著上調。此外，TET1蛋白在人CCA腫瘤中的表達也顯著升高。用TET1雙加氧酶的共底物α-酮戊二酸(α-KG)和二甲基α-KG(DM-α-KG)攻擊CCA細胞。α-KG和DM-α-KG可促進CCA細胞5hmC的形成和惡性轉化。用分子和藥理學方法來抑制TET1的活性，這些治療實質上抑制了5hmC和CCA的致癌作用。從機制上講，TET1基因的敲除可能通過表觀遺傳調控靶向細胞生長和凋亡，從而抑制CCA進展。一直以來，TET1通過靶向細胞生長和凋亡顯著抑制了肝原位異種移植模型中CCA的惡性進展。

研究表明，TET1的表達與CCA的發(fā)生密切相關。在應用IDH1突變抑制劑之前，評估TET1在CCA腫瘤中的表達非常重要，因為IDH1突變抑制劑抑制了2-HG的表達，而2-HG的表達可導致TET的激活，從而有可能導致CCA的惡性轉化。

摘譯自BAI X, ZHANG H, ZHOU Y, et al. TET1 promotes malignant progression of cholangiocarcinoma with IDH1 wild-type[J]. Hepatology, 2020. [Online ahead of print]