中醫藥治療食管癌的研究進展

鄭玉玲，陳玉龍

食管癌是全球第八大常見惡性腫瘤，死亡率在全球排行第六位[1]。我國是食管癌的高發地區之一，其發病風險以林州市為最，在發病類型上多為食管鱗癌[2]。其發病原因尚不明確，包括飲食習慣及膳食結構、環境、抽煙、飲酒、遺傳、睡眠時間等多個復雜因素[1,3]。本病的主要治療手段是手術及放化療，但由于食管癌患者一經發現大多處于中晚期，已經不適合手術治療，因此放化療在治療中處于十分重要的地位。但是，機體在放化療過程中容易產生耐藥，往往也伴隨消化系統、肝腎功能等一系列毒副作用[4]。中醫藥在降低放化療毒副作用方面有一定優勢[5]。本文就中醫藥對食管癌的治療研究做一綜述，以期對食管癌的中醫治療進行全面的認識。

1 中醫學對食管癌的理論認識

食管癌屬于中醫學“噎膈”范疇[6]，首見于《黃帝內經》，屬“風、癆、鼓、膈”四大頑癥之一?！秲冉洝分嘘P于本病有“膈塞閉絕，上下不通，則暴憂之病也”，“三陽結謂之膈”等相關論述[7-8]。后世醫家論著，如《諸病源候論》《脾胃論》《醫學入門》《臨證指南醫案》《醫學心悟》等，對本病的臨床癥狀及病因病機等方面均有所論述，總結起來病因主要包括七情、年老體衰、過熱飲食、飲酒、他病轉化等，病機涵蓋了“熱結、氣郁、痰凝、血瘀”等方面，補充了前人對本病的認識，也為后世的診治提供了參考。

現代醫家繼承中醫典籍中的思想理論，結合現代的臨床實踐，對本病有了更深入、更具體的認識。在病因方面，林麗珠認為，食管癌發病的主要原因為情志、酒食、腎虛[9]。還有醫家在食管癌的認識中引入了“毒”的理念，如周仲英認為“癌毒”是食管癌的根本致病因素，“癌毒”又分為“結毒”和“流毒”，“結毒”是痰、瘀等病理產物互相膠結，形成原發灶；“流毒”是“癌毒”隨機體的經絡氣血向全身其他各處轉移，是形成轉移灶的重要原因，這與現代醫學中腫瘤轉移的理論相關聯[10]。在病機方面多認為該病為本虛標實，如劉俊保認為食管癌病機為本虛標實，本虛貫穿疾病全程[11]。徐荷芬則認為食管癌的發病正虛(津氣虧損)為其根本原因，病理產物(痰凝、瘀血等)是其外在條件[12]。在病位上劉華為則認為本病雖位于食管，但屬胃之上端，其功能也歸屬于脾胃[13]。

在證候方面，相關研究發現，食管癌常見的證型有痰氣交阻型、氣虛陽微型、痰瘀互結型、氣滯血瘀型和脾虛氣滯型，占67.7%[14]。食管癌的病變關系分為實性、虛性和虛實夾雜三類，實性包括痰瘀互結、毒火熱互結、濕食互生；虛性包括陽虛和氣虛互存；虛實夾雜包括津虧血燥互結，氣滯和血虛互存[15]。孫明坤等基于107例食管癌住院病例的研究表明，化療前后的證型存在差別，化療前各證型出現頻次從多到少分別為：痰氣阻膈、瘀血阻膈、陰虛熱結、脾胃虛弱、氣虛陽微，化療后分別為脾胃虛弱、瘀血阻膈、痰氣阻膈、氣虛陽微、陰虛熱結[16]。而王瑞的研究表明，化療前男性以血瘀痰滯出現最多，女性以痰氣交阻及血瘀痰滯較常見，化療后均以陰虛內熱為眾[17]。手術及食管支架對患者的證型演變也有影響。有報道，原發性食管癌患者的證型以脾氣虧虛證、肝胃不和證、氣陰兩虛證、痰氣交阻證4種多見，經手術及食管支架進行治療的患者以脾氣虧虛為主，未經手術及食管支架手段治療的以痰氣交阻更為常見[18]。

在治療方面，多審證求機、辨證治療、病證結合為主，又各具特色。如劉俊保認為治療該病應注重培補元氣、健脾疏肝[11]；齊元富在治療食管癌時注重辨證論治，但又不拘泥于現有的幾種證型，認為本病復雜多變，應根據臨床實際情況靈活施治[19]。沈舒文認為在治療食管癌時應注重降胃，降胃應以潤為降，并且在臨床上運用潤降對食管癌進行治療也能取得很好的療效[20]。徐荷芬則主張治療時應局部與整體辨證相結合，力求早治防變[12]。林麗珠認為治療時應病證結合，分清標本虛實，用藥時還要注意配伍有抗腫瘤功效的中草藥[9]。黎月恒主張應分段進行食管癌的治療，在術前階段當以攻邪為主，方用四物消瘰湯加減；術后階段當以扶正為要，方用八珍湯加減；對于術后并發癥應以化瘀解毒為主，方用六君子湯合半夏厚樸湯加減；放療階段應以益氣健脾、清熱養陰為主，方用六君子湯合沙參麥冬湯加減；化療階段應健脾益腎、和胃降逆為主，方用自擬脾腎方加減(黃芪、白參、茯苓、白術、枸杞、女貞子、山藥等)[21]。

此外，周仲英依據癌毒理論自擬消癌解毒方(姜半夏、生半夏、蜂蜜、白花蛇舌草、半枝蓮、漏蘆、僵蠶、蜈蚣、八月札、太子參、麥冬、炙甘草)聯合三維適形放療治療食管癌30例，顯示該方可減緩放療引起的毒副作用，降低血清中腫瘤標志物，增強治療效果[22]。

2 中醫藥治療食管癌的臨床研究

食管癌屬于危重病癥，臨床上多采用手術、放療、化療、靶向、免疫及中醫藥治療，可單獨或聯合應用。多項研究和實踐證明，在手術、放療、化療期間辨證服用中藥，不僅可以減輕以上治療對患者的傷害，同時還能顯著增強治療效果。

中醫藥可增強放、化療效果，減輕其毒副反應。有人運用益脾扶正方聯合化療藥紫杉醇+奈達鉑與單用上述的化療方案相比，聯合用藥組可以緩解患者的臨床癥狀，提高患者生存質量，提高患者KPS評分，降低患者因化療產生的副作用，并且可以改善患者的免疫功能[23]。研究表明，復方苦參注射液在聯合西藥治療食管癌中能夠起到降低化療引起的副作用，延長患者生存期及生存質量的作用[24]。復方苦參注射液與放療聯合時可以提高處于中晚期的食管癌患者的治療效果，增強其細胞的免疫功能，也能降低放療對肺組織的損傷[25]。加減參赭培氣湯與放療結合，可以起到提高療效、減輕副作用、降低復發率的效果[26]。

有學者根據證候分型結合放化療進行治療，如何世儀對96例食管癌患者的臨床研究顯示，痰氣互阻和血瘀痰滯為食管癌的多發證型[27]。對于80例處于中晚期的食管癌患者給予開郁化痰法與“TP”化療方案聯合治療，綜合評價后發現，開郁化痰法可減緩瘤體的生長速度，緩解臨床癥狀及因化療引起的毒副作用，還可提高患者的KPS評分及生存質量[28]。益氣調中法與“TS”化療方案聯合治療晚期食管癌，可以緩解患者臨床癥狀及化療的副作用[29]。

中醫藥可以改善食管癌術后諸多癥狀。在一項食管癌術后的臨床觀察中發現，中藥湯劑的應用可以提高患者的生存質量和免疫機能[30]。噎膈二號方(生半夏、生姜、急性子、石見穿、代赭石、仙鶴草、莪術、水蛭、守宮粉)在中晚期食管癌的治療中起到緩解癥狀、延長生存期的作用[31]。在一項對食管癌術后發生功能性腹瀉的研究中發現，運用補中益氣湯加減相對于使用蒙脫石散，無論是改善患者癥狀、臨床有效率，還是降低復發率方面，均有優勢[32]。

類似的研究還有很多，通過這些報道可知，把握中醫藥運用的時機，精準地進行辨證論治，選取合適的中醫治法治則與方藥，就能夠充分發揮中醫藥的優勢，使食管癌的治療與預后有一個良好的趨勢。

3 中醫藥治療食管癌的實驗研究

現今關于食管癌的研究越來越多，中醫藥與現代分子生物技術手段結合得也越來越密切。多項研究證明，中醫藥可以在細胞分子層面對食管癌產生影響及調控。

中醫藥能夠誘導食管癌細胞凋亡、抑制細胞增殖，如冬凌草甲素固體脂質納米粒可以通過影響Wnt/β-catenin信號通路而抑制ECa-109細胞的增殖，并促進其凋亡進程[33]；通膈湯(北沙參、姜半夏、急性子、菝葜、丹參、升麻、茯苓、川貝母等)的含藥血清對Eca-109細胞的增殖有抑制作用，并誘導細胞凋亡，降低細胞的黏附與侵襲能力[24]。

中醫藥可以抑制食管癌生長、提高生存質量、調節機體免疫，如健脾和胃法及代表方六君子湯可以下調CD34、JAK2、STAT3及STAT3通路相關蛋白因子的表達，從而達到抑制EC9706裸鼠移植瘤及EC9706細胞的增殖效果[34]。六君子湯提取物還可以提高4NQO誘導的食管癌模型小鼠的生存質量，防治食管損傷，保護臟器組織，并調節免疫失衡及抑制狀況[35]。啟膈散以影響STAT3通路而減弱食管癌細胞的培養基上清對免疫細胞樹突狀細胞成長的影響。這可能是中醫藥調節機體免疫能力的部分機制[36]。

中醫藥可以增加放化療藥物的敏感性，提高療效，其機制復雜，如啟膈散的含藥血清，已經被證明與化療藥順鉑聯合使用時，可以增強化療藥對低氧環境下食管癌EC9706細胞的抑制作用，能夠提高細胞中磷酸酶和張力蛋白類似物(PTEN)mRNA及程序死亡蛋白4(PDCD4)的表達，降低miR-21的表達[37]。啟膈散與順鉑聯合使用可以增強EC9706細胞對順鉑的敏感性，達到增強療效的作用[38]。此外，啟膈散還被證明可以改善食管癌模型小鼠的生存質量，保護臟器及組織，改善免疫機制的抑制和失衡狀態[39]。鄭玉玲等的研究顯示，地黃食管通口服液(熟地、山藥、山萸肉、澤瀉、丹皮、冬凌草等)可以促使食管癌模型大鼠食管癌組織上皮鈣黏蛋白表達，與放療聯合使用可以提高對食管癌的療效[40]。實驗證明，欖香烯(提取自中藥溫郁金)與化療藥聯合可以增強化療藥對高度分化的食管鱗癌細胞Ec109的增殖，并提高誘導該細胞的凋亡和S期與G2期的占比，對信號通路PTEN/PI3K/Akt/起負性調節，還下調PD-L1蛋白的表達，降低該蛋白介導的免疫逃逸[41]。

基于上述實驗報道可知中醫藥對食管癌細胞有抑制增殖、誘導凋亡及降低其侵襲能力、調節其免疫能力等作用。同時，研究表明中醫藥對于食管癌的癌前病變也有一定預防作用。如研究發現，啟膈散化裁方可以延緩食管癌癌前病變的發展進程，其機制可能與該方對小鼠的食管癌癌前病變分化基因NDRG1和原癌基因c-myc表達的調控有關[42]；沙棘干乳劑對KM小鼠食管癌前病變模型的進程表現出阻斷作用，且其阻斷作用較好，與對應的西藥全反式維甲酸相當[43]。

4 結語

根據上述報道可知，中醫藥無論是在臨床實踐還是實驗研究中，都能夠對食管癌起到很好的治療效果。主要表現在對手術、放化療的增效減毒作用，誘導食管癌細胞的凋亡，調控相關蛋白及癌相關基因、調節免疫機能，減緩或阻斷癌前病變進程等。但是中醫的辨證論治會因醫者水平的參差不齊、醫療理念及用藥偏好而有所不同，很難做到規整劃一。而正是因為中醫各種思想的碰撞，才更有可能為食管癌的診治提供新的思路和方向。中西醫診療手段及研究思路方法的結合，也能夠為本病拓展治療空間。