聚乙二醇干擾素治療慢性乙型肝炎誘發(fā)血栓性血小板減少性紫癜1例報(bào)告

王欣茹， 肖 麗， 耿愛文， 咸建春

泰州市人民醫(yī)院 肝病科， 江蘇 泰州 225300

目前用于治療慢性乙型肝炎(CHB)的藥物主要為干擾素(IFN)及核苷(酸)類藥物(NAs)兩類[1]。IFN治療的優(yōu)勢(shì)包括療程有限、應(yīng)答更持久以及不產(chǎn)生耐藥，也是目前有望提高功能性治愈率、達(dá)到理想治療終點(diǎn)的主要藥物[2]。但I(xiàn)FN不良反應(yīng)較多，極少數(shù)可出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，如免疫性血小板減少性紫癜及血栓性血小板減少性紫癜(thrombotic thrombocytopenic purpura，TTP)[3]。通過報(bào)道1例可能與PEG-IFNα-2a治療CHB相關(guān)的致死性TTP，以提醒臨床醫(yī)生加以注意。

1 病例資料

患者男性，47歲，個(gè)體水產(chǎn)品經(jīng)銷戶。既往“慢性乙型肝炎”病史11年，此次因“乏力、納差4 d，伴皮膚瘀斑2 d”于2016年8月3日入本院。

患者2005年12月體檢發(fā)現(xiàn)乙型肝炎“小三陽”、肝功能異常在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診并開始口服拉米夫定進(jìn)行抗病毒治療，20個(gè)月后(2007年9月)因肝功能正常遵醫(yī)囑停藥。停藥4個(gè)月后(2008年1月)復(fù)查肝功能異常，再次就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院。給予拉米夫定聯(lián)合阿德福韋酯(代丁)抗病毒治療3個(gè)月，肝功能正常后停用拉米夫定，予阿德福韋酯單藥治療。5個(gè)月后(2008年10月)復(fù)查再次出現(xiàn)肝功能異常而就診本院，查HBV DNA定量升高(4.73×106拷貝/ml)，且檢測(cè)到與NAs相關(guān)的YIDD變異，肝活檢病理示輕度CHB(G2S1)；中度脂肪肝。給予拉米夫定聯(lián)合阿德福韋酯(賀維力)抗病毒治療，病毒定量下降，肝功能改善，治療14個(gè)月查HBV DNA為1.01×104拷貝/ml，存在應(yīng)答不佳。于2010年1月?lián)Q用IFNα-2a治療(5 MU，3次/周)，3個(gè)月后HBV DNA陰轉(zhuǎn)，肝功能改善，6個(gè)月后HBeAg陰轉(zhuǎn)，10個(gè)月后HBeAg陰轉(zhuǎn)，其間多次復(fù)查肝功能基本正常、HBV DNA低于檢測(cè)下限，繼續(xù)治療達(dá)總療程13個(gè)月后停藥。但停藥1個(gè)月后復(fù)查肝功能示ALT達(dá)10倍正常值上限(ULN)、HBV DNA定量升高達(dá)3.23×107拷貝/ml，HBeAg陽轉(zhuǎn)，符合臨床復(fù)發(fā)，觀察隨訪9個(gè)月，ALT維持在(6～8)×ULN，HBV DNA定量與HBeAg無改善，考慮無自發(fā)性血清學(xué)轉(zhuǎn)換或延遲應(yīng)答，遂于2011年11月予恩替卡韋(潤眾)抗病毒治療，3個(gè)月后HBV DNA陰轉(zhuǎn)，14個(gè)月后HBeAg再次陰轉(zhuǎn)，其間多次復(fù)查肝功能均輕度異常，HBV DNA定量<5.0×102拷貝/ml。以上治療期間患者PLT均在(150～170)×109/L。患者2015年12月8日檢查HBsAg定量112.5 IU/ml，HBV DNA定量<1.0×10 IU/ml，按IFN優(yōu)勢(shì)人群開始加用PEG-IFNa-2a(派羅欣)治療(180 μg/周)，1個(gè)月后PLT由176×109/L降到110×109/L，以后每1～2個(gè)月復(fù)查一次未再有明顯下降。期間HBV DNA定量一直不可測(cè)，HBsAg定量下降不明顯，ALT仍輕度異常(考慮合并脂肪肝)。8個(gè)月后(2016年7月31日)患者開始出現(xiàn)乏力、納差，逐漸出現(xiàn)全身多處瘀斑，4 d后(2016年8月3日)查肝功能：ALT 103 U/L、AST 109 U/L、A/G 42.8/28.8、TBil 35.4 μmol/L、DBil 8.4 μmol/L、GGT 95 U/L、LDH 1402 U/L；血常規(guī)：RBC 2.79×1012/L、Hb 83 g/L、PLT 11×109/L。否認(rèn)噻嗪類、非甾體類藥物、雌激素、化療藥等藥物服用史。既往體質(zhì)尚可，幼年時(shí)患過腎炎，已治愈。有高血壓病史18年，血壓最高達(dá)150/100 mm Hg，一直服用復(fù)方降壓片，血壓控制尚可。入院體檢：神志清楚，全身皮膚可見多處瘀點(diǎn)、瘀斑，未見其他異常體征。診斷：血小板減少性紫癜、CHB、高血壓病。予停用IFN，口服復(fù)方皂礬丸、皮下注射IL-11升PLT治療。入院后檢查尿常規(guī)：蛋白質(zhì)(++)、隱血(+)、膽紅素(++)；PT 12.3 s、D-二聚體1410.0 μg/L；溶血性貧血四項(xiàng)檢查正常；細(xì)胞免疫、體液免疫、自身抗體檢查正常；HBsAg 153.123 IU/ml、抗-HBc 5.230 PEIU/ml；貧血四項(xiàng)基本正常；骨髓活檢：骨髓增生減低，粒系增生減低，占65%，比例相對(duì)偏高，以分葉核粒細(xì)胞為主，紅系增生減低，占9%，比例減低，形態(tài)正常；全片無巨核細(xì)胞，血小板散在少見，未見其他異常細(xì)胞。血涂片鏡檢：外周血破裂紅細(xì)胞達(dá)6%(>1%)。血液科會(huì)診考慮：乙型肝炎相關(guān)性再障可能，建議繼續(xù)用IL-11及輸注血小板治療，入院第3天(2016年8月6日)復(fù)查血常規(guī)及肝功能：RBC 2.14×1012/L、Hb 63 g/L、PLT 12×109/L、網(wǎng)織紅細(xì)胞絕對(duì)值計(jì)數(shù)105.5；肝功能：ALT 45 U/L、AST 53 U/L、A/G 36.3/26.4、TBil 31.1 μmol/L、DBil 9.1 μmol/L、GGT 73 U/L、LDH 1232 U/L；結(jié)合患者癥狀及體征，并再次請(qǐng)血液科會(huì)診同意診斷TTP，次日(2016年8月7日)行新鮮血漿置換,同時(shí)予以激素(地塞米松10 mg/d)治療。入院第5天(2016年8月8日)患者出現(xiàn)神經(jīng)精神異常，失語、視力障礙、淡漠，支持TTP診斷，擬再次行血漿置換治療，患者家屬要求轉(zhuǎn)外院進(jìn)一步診治，3 d后死亡。

2 討論

本例患者CHB診斷明確，經(jīng)多種NAs治療后于2015年12月查HBsAg定量112.5 IU/ml，HBV DNA定量<1.0×10 IU/ml，是PEG-IFN抗病毒治療優(yōu)勢(shì)人群。在PEG-IFN治療29周后突然出現(xiàn)血小板顯著減少，伴有微血管病性溶血性貧血、神經(jīng)精神異常、發(fā)熱及腎損傷，即TTP 典型“五聯(lián)征”，根據(jù)《血栓性血小板減少性紫癜診斷與治療中國專家共識(shí)(2012年版)》[4]及我國藥物不良反應(yīng)因果判定方法[5]，考慮IFN相關(guān)TTP診斷。

IFN是抗病毒藥，同時(shí)也有免疫調(diào)節(jié)與抗腫瘤作用，用于治療CHB，其HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率、HBsAg消失率(臨床治愈)、延緩與降低肝硬化及肝癌發(fā)生率均優(yōu)于未經(jīng)IFN治療者，因此，IFN為CHB常用與優(yōu)先選擇的治療藥物之一[6]，但由于IFN可以通過誘發(fā)血小板過度聚集在全身微血管內(nèi)而誘發(fā)TTP[7-8]，其相關(guān)的TTP在治療慢性丙型肝炎中已有較多報(bào)道[9-12]，在治療CHB中發(fā)生TTP的報(bào)道極少,以“乙型肝炎、干擾素、血栓性血小板減少性紫癜”為檢索詞在中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)及以“interferon、hepatitis B、thrombotic thrombocytopenic purpura”為檢索詞在PubMed中搜索，時(shí)間不限，結(jié)果僅在萬方數(shù)據(jù)與PubMed數(shù)據(jù)庫檢索到相關(guān)文獻(xiàn)1篇(1例)[13]。我國2014年的《慢性病毒性肝炎患者干擾素α治療不良反應(yīng)臨床處理專家共識(shí)》[14]、2015版慢性乙型肝炎抗病毒防治指南[1]、2017年《聚乙二醇干擾素α治療慢性乙型肝炎專家共識(shí)》[15]及IFN使用說明書等都只是簡單提及可能會(huì)造成血液系統(tǒng)異常，均未對(duì)導(dǎo)致嚴(yán)重不良事件(TTP)的可能加以說明或警示。

TTP是一種嚴(yán)重威脅生命的血液科急癥，治療的主要措施是血漿輸注和血漿置換，如不及時(shí)治療則病死率可達(dá)90%[4]。文獻(xiàn)[13]中1例同樣具有TTP典型表現(xiàn)“五聯(lián)征”，經(jīng)及時(shí)給予血漿置換及激素治療，病情得以逆轉(zhuǎn)。本例患者入院后雖然立即停用IFN，給予積極完善骨髓等相關(guān)檢查，并請(qǐng)相關(guān)科室會(huì)診，但至入院第4天才考慮診斷TTP，并予以血漿置換與激素治療，遺憾的是未能挽救患者的生命。除與TTP本身發(fā)病隱匿、發(fā)病率極低、病死率高有關(guān)外，與相關(guān)醫(yī)師對(duì)此病不熟悉，警惕性不高，不能及時(shí)準(zhǔn)確診治也有一定關(guān)系。希望通過此病例提醒臨床醫(yī)師，TTP可能為PEG-IFNα治療CHB的一個(gè)嚴(yán)重不良反應(yīng)，考慮應(yīng)用時(shí)應(yīng)權(quán)衡利弊，使用過程中要加強(qiáng)隨訪，注意篩查，一旦發(fā)現(xiàn)TTP應(yīng)及時(shí)停藥并進(jìn)行相應(yīng)的治療。

作者貢獻(xiàn)聲明:王欣茹負(fù)責(zé)資料收集與整理分析，論文起草和初步修改；肖麗、耿愛文負(fù)責(zé)參與收集數(shù)據(jù)，論文修改；咸建春負(fù)責(zé)擬定寫作思路，經(jīng)費(fèi)支持，論文修改審定。