肝腎綜合征的中西醫治療研究進展

宋敬茹， 孫明瑜

上海中醫藥大學附屬曙光醫院 肝二科， 上海中醫藥大學肝病研究所肝腎疾病病證教育部重點實驗室， 上海 201203

肝腎綜合征(hepatorenal syndrome，HRS)是發生在嚴重肝病后期，以腎功能損傷為主要表現的一種嚴重并發癥。表現為腎功能持續損害、擴容治療無反應，最終以腎衰竭為結局[1]。患者腎臟無明顯病理異常時，出現腎小球濾過率迅速進行性下降和循環功能明顯紊亂，多見于肝硬化失代償期，臨床表現以少尿、無尿、氮質血癥、水液失衡及電解質紊亂為主[2]。

HRS發病率高、病情重、預后差。在大樣本的肝硬化合并腹水患者的隨訪研究[3]中，1年和5年HRS的發生率分別為18%和39%；在等待肝移植的患者中其發病率為48%[4]。HRS的生存預期短，與終末期肝病模型(model for end-stange liver disease，MELD)評分無關，即使MELD評分較低，其生存期仍較短[5]。關于HRS的研究旨在進一步明確其發病機制，提高診斷的準確性，探求有效的治療方法。本文對HRS的發生、發展及中西醫治療研究進展予以綜述。

1 HRS在現代醫學方面的相關進展

1.1 HRS的發病機制 HRS的發病機制主要是嚴重的肝功能障礙導致機體血流動力學改變，進而影響到腎臟血流[2]。肝硬化后期肝臟功能障礙，多種擴血管因子失活，機體代償性地興奮交感神經系統和腎素-血管緊張素-醛固酮系統(renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS)以維持機體血壓和有效血容量相對穩定。病情進展至系統失代償后，機體只能通過收縮各臟器的血管來維持動脈血壓，腎臟血管的過度收縮導致腎臟血流灌注不足，以至于發生HRS。有學者[6-7]認為，重癥肝病門靜脈壓升高，迫使細菌從腸道易位至門靜脈系統，損傷因子釋放增加，引起腎小管損傷、微循環障礙，腎臟局部RAAS系統激活，導致HRS的發生。部分學者主張“二次打擊”學說[8]，該學說認為“第一次打擊”即肝功能障礙和門靜脈高壓導致外周血管擴張及有效血容量減少，“第二次打擊”即上消化道出血、腹膜炎、大量放腹水、過度利尿等并發癥或治療失誤加重了血流動力學異常，促使HRS的發生進展。

1.2 HRS的分型 HRS的初期腎臟無器質性損害，病情可逆，但其診斷存在一定的滯后性[9]。2007年國際腹水俱樂部建議將HRS分為2型：1型HRS表現為腎損害急速進展，其病情較2型HRS更為危重，預后差，中位生存期為2周[3,10]；2型HRS腎功能損傷呈中度緩慢進展，常表現為頑固性腹水，2型中位生存期為6～12個月[11]。HRS基于腎功能異常處于急性、亞急性或慢性發作階段，分別定義為急性腎損傷(acute kidney injury，AKI)、急性腎臟病(acute kidney disease，AKD)或慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD)，近年來歐洲肝病學會[12]建議將HRS分為HRS-AKI和HRS-NAKI兩型。

1.3 HRS的治療

1.3.1 一般治療 HRS患者的早期診斷和快速治療是關鍵。診斷明確后即應密切監測液體出入量、生命體征，盡早停用腎臟毒性藥物及利尿劑，在無液體容量過負荷的情況下使用適量白蛋白液體及早期抗感染治療等措施。西醫治療以改善肝腎功能，減輕并發癥，糾正水、電解質紊亂，糾正酸堿失衡為主。中醫可從整體上增強機體抗邪能力，在改善肝腎功能、治療并發癥、改善生活質量方面發揮了重要作用。中西醫結合治療HRS可以改善肝腎指標，延長生存期。對于出現酸堿失衡、電解質紊亂的危重癥患者，建議采取中西醫結合治療，由肝病科、腎病科、重癥醫學科等多學科聯合診治。

1.3.2 肝移植 HRS發生的關鍵起因是肝損傷，改善肝功能是治療HRS的首要任務。肝移植是提高HRS患者生存率的最佳辦法，通過肝移植實現HRS疾病逆轉率為85%，生存率約為65%[13-14]。遺憾的是基于目前器官移植的受限性及HRS的高死亡性，多數患者在等待肝移植過程中死亡。故對于HRS治療的重點，多側重于改善肝腎功能，延長患者等待肝移植的時間。

1.3.3 經頸靜脈肝內門體分流術(TIPS) 2型HRS多合并難治性腹水，可采用TIPS增加右心室回心血量，提高有效血容量進而降低肝靜脈壓，達到改善腎臟功能的目的。研究[15]表明，在行TIPS后，HRS患者的肌酐水平得到改善，2周后肌酐清除率可由9 ml/min上升至27 ml/min。但TIPS會增加肝性腦病的風險，使肝性腦病病情惡化。

1.3.4 腎臟替代治療(KRT) HRS患者在等待肝移植的過程中常需要進行KRT[16]，特別是對于1型HRS患者可能更需要透析治療。HRS患者腎臟本身多為非器質性病變，通過KRT可保持患者體液平衡，調整酸堿平衡、電解質紊亂等狀態。

1.3.5 人工肝支持治療 血液透析清除的毒素為水溶性，人工肝支持治療等同于肝臟的解毒系統，能夠消除KRT中不可清除的毒素，為HRS患者等待肝移植贏得生存時間[17]。

1.3.6 白蛋白透析系統 初步研究[18]表明，白蛋白透析系統能將白蛋白結合的毒素(膽汁酸、一氧化氮)和水溶細胞因子(IL-6、TNFα)同時去除，并改善肝功能和腎功能。Baraldi等[19]報道白蛋白透析系統可以選擇性清除毒素，改善臟器功能，減輕肝移植后排斥反應，提高患者生存率。

1.3.7 藥物治療

指南建議血管收縮劑如血管加壓素類似物(特利加壓素)、α1受體激動劑(去甲腎上腺素)和白蛋白聯合使用，通過增加腎血流量和血漿容量，改善血液動力循環，保護患者腎功能[20]。

1.3.7.1 特利加壓素聯合人血白蛋白 特利加壓素聯合白蛋白被推薦作為一線治療方案，與單獨使用人血白蛋白相比，二者聯合能有效糾正低血容量從而較好地改善HRS患者的腎功能[21]。特利加壓素可通過結合血管平滑肌細胞的V1受體，使肝臟血管收縮，進而降低門靜脈壓力；還可減少血管緊張素Ⅱ產生，減輕其對腎臟血管的收縮作用，改善腎臟血流，增加腎小球濾過率，降低腎素濃度，加快血肌酐和尿素氮的排泄[22]。

1.3.7.2 去甲腎上腺素 去甲腎上腺素為兒茶酚胺α受體激動劑，可直接激動α受體，收縮內臟血管，改善循環功能，靜脈給藥后起效迅速[23]。但去甲腎上腺素在逆轉HRS、減少KRT需求以及提高總生存率方面遜于特利加壓素[24]。

2 傳統醫學對HRS的認識

2.1 病因病機 在中醫的經典著作中無“肝腎綜合征”之類的病名，根據患者臨床特征，可將HRS歸屬于“臌脹”、“水腫”、“關格”等范疇。HRS是因肝功能異常所致的腎衰竭，這可以用五行理論中的“子病及母”來解釋。五行中腎屬水，肝屬木，水生木，肝為腎之子，肝病及腎，為木病及水，屬子病及母。HRS疾病進展與中醫理論“肝病傳腎”的病理進程相一致。肝主疏泄，通過氣化完成體內水液代謝，保證氣血運行平和、脈絡通暢、臟腑功能協調。肝藏血，既能夠儲血，又能根據臟腑需要調節循環中的血流量。病理狀態下肝氣機不暢，則三焦水道不宣而致水腫，儲血、調血失常而致臟腑血量不足，出現瘀血。肝病及腎，腎失蒸化，開闔不利，小便排泄不利，發為本病。具體的病因主要在于飲食不潔、情志不暢、感染濕熱疫毒之邪、肝病失治誤治等，肝、脾、腎功能失常，肝失疏泄，脾失健運，腎失開闔，氣、血、津液代謝失常，水濕、痰濁、瘀血等病理產物蓄積體內，相因為患[25]。

2.2 治療用藥

治療當以扶正祛邪、攻補兼施為總則，《內經》“開鬼門、潔凈府、去菀陳莝”為HRS提供了治療原則。臨床多采用扶正利水與活血化瘀兼顧之法，據臟腑機能不同，疏肝、健脾、溫腎聯合應用并有所側重，以達到攻邪不傷正的目的。錢英指出臌脹的治療可分期論治，疾病前期注重清利濕熱、活血化瘀，后期以扶正為主，注重滋腎柔肝養陰[26]。

2.2.1 單味藥 治療HRS的單味藥中使用最多的依次是白術、茯苓、黃芪、丹參、澤瀉、當歸、桂枝、附子、大黃[27]。HRS治療過程中注重保肝、升高血清白蛋白。現代藥理學證明，治療HRS常用的中藥對于保肝、升高血清白蛋白起到了積極作用，如垂盆草、五味子、田基黃、丹參、甘草等具有明顯的降轉氨酶作用，重用黃芪、白術等具有一定的升高血清白蛋白的作用[28]。五味子乙素可改善HRS大鼠的肝腎功能，其作用機制可能與誘導肝腎組織中葡萄糖調節蛋白78/94表達、抑制TLR4表達相關[29]。

2.2.2 內治復方

目前傳統醫學對于HRS的治療并未形成統一規范，可供參考的是《肝硬化腹水的中西醫結合診療共識意見》[30]，該共識將HRS歸入肝硬化腹水的并發癥中，臨床分為5種常見證型：(1)氣虛血瘀證，推薦使用四君子湯合桃核承氣湯，或補陽還五湯加減以補中益氣、活血祛瘀；(2)氣滯濕阻證，推薦使用柴胡疏肝散合胃苓湯以疏肝理氣，行濕散滿；(3)濕熱蘊結證，推薦使用中滿分消丸合茵陳蒿湯以清熱利濕，攻下逐水；(4)脾腎陽虛證，推薦使用附子理中丸合五苓散溫以補脾腎，行氣利水；(5)肝腎陰虛證，推薦使用一貫煎合膈下逐瘀湯以滋養肝腎，涼血化瘀。結合現階段諸多醫家的用藥選方經驗，從中醫論治HRS主要有以下治療要點。

2.2.2.1 治肝實脾 《金匱要略》云“見肝之病，知肝傳脾，當先實脾”。HRS治療時“治肝實脾”，即治療時實脾土，杜滋蔓之禍。脾為“萬物之母”，注意調補脾臟，脾土健旺，既能化生精微恢復機體臟腑虧虛的狀態，促使疾病好轉，又能運化水液，助腎開闔。鄧鐵濤用藥中強調脾胃的重要性，實脾護胃，有益于HRS的治療[26]。臨床研究[31-32]表明，采用健脾利水法聯合西藥可以調整HRS患者腸道菌群，改善肝腎功能，糾正水電解質代謝紊亂。

2.2.2.2 肝腎同治，脾腎同調 從五行相生的理論而言，肝腎之間生理、病理關系緊密。“乙癸同源”體現在肝腎的相互協調之中，腎水可滋生肝木。生理功能上肝司疏泄，主藏血，腎司蜇藏，主藏精，肝腎兩者之間具有精血化生，藏泄制用的關系。病理上兩者亦緊密相關，就HRS的發生發展來講，中醫理論可歸因于“子病及母”，HRS晚期肝臟病久及腎，腎臟衰微。肝腎同治與西醫治療原發病思路有異曲同工之妙。脾為后天之本，主運化，腎為先天之本，主藏精，兩者在生理上相互滋生，病理上互為因果。采用補腎健脾法中西醫結合治療較西醫治療HRS，肝腎功能、腹水情況均得到改善[33-34]。鄒燕勤等[35]認為肝病累及至腎的治療，應在治療腎臟的同時兼顧清肝解毒，除濕保肝。呂仁和認為應從肝論治，主張治腎先治肝，最常用女貞子、五味子、枸杞子滋補肝腎，肝腎同治[36]。

2.2.2.3 活血化瘀 中醫學有“久病入絡”、“久病必瘀”之說，西醫對于HRS的發生發展歸因于腎臟血流動力學的改變，腎血管灌流不足、攣縮，脈管閉塞而血流澀行，西醫理論與中醫“瘀血”理論異曲同工。張琪[37]認為HRS治療應活血養血同用，臨床用藥常選擇丹參、當歸、鱉甲配伍應用。研究[38]發現，將活血化瘀類注射液與西藥聯合應用，可提高療效，降低腹水復發率，減少病死率。從血瘀論治HRS，用雞血藤、水蛭、丹參等活血化瘀藥，能明顯改善患者HRS相關指標和生存質量[33,39]。

2.2.3 中藥保留灌腸 《醫學入門》云“肝與大腸相通，肝病宜疏通大腸”。中藥保留灌腸可通過大腸“主津”和“傳化糟粕”的作用，使湯藥進入體內循環輸布，直達病所，排除糟粕毒素。通過灌腸可以很大程度上消除肝臟的“首過消除”，減少肝、腎毒性，改善內環境，使毒邪從大腸速去。腸源性內毒素血癥與HRS的發病關系密切，中藥灌腸后可經腸壁吸收進入體內，減輕腸源性內毒素，療效較好[40]。臨床研究[41-42]表明，聯合中藥灌腸能明顯改善HRS患者腹脹、嘔惡、納呆等不適癥狀，肝腎功能、生存率較單獨使用西藥提高。

2.2.4 中藥穴位貼敷 中藥穴位貼敷可消除肝臟“首過消除”，通過腧穴借助人體的經絡系統，藥物精準、快速到達病所，療效較佳。臨床研究[43]報道，西藥聯合中藥穴位貼敷與單用西藥相比，癥狀及肝腎功能改善均較優。

3 問題與展望

HRS病情復雜、病死率高、預后極差。肝移植仍是唯一有效的治療方法，但目前醫院無法提供足夠的肝源供移植。中醫藥治療HRS手段較豐富，中藥口服、保留灌腸、穴位貼敷均證實有較好的療效。聯合中醫治療是一條理論可行，效果可期的道路，可以改善癥狀，延緩疾病進程，改善預后。由于中醫辨證論治主觀性較強，方藥的選擇因人而異，缺少客觀評價方法，目前雖已有一定的研究證明中西醫聯合較單用西醫更具優勢，但仍缺乏大樣本、多中心的隨機雙盲對照試驗進行循證驗證。

臨床治療中，對于HRS的治療，不僅要多學科合作，更需多手段聯合治療。任何單一的方法都難以取得最佳療效，只有中西醫聯合取長補短，才能最大程度地改善患者癥狀，減輕患者痛苦，延長生存期。關于HRS的治療還有待于進一步研究和完善。

作者貢獻聲明：宋敬茹負責查閱文獻，處理資料，撰寫論文；孫明瑜負責提出選題，擬定寫作思路，指導撰寫文章并最后定稿。