高遷移率族蛋白B1與皮膚相關白細胞碎裂性血管炎的研究進展

李芃芃，邱 瑩，伊美慧，曾 倩

（1.濟寧醫學院，山東 濟寧 272000；2.濟寧市第一人民醫院，山東 濟寧 272000；3.山東第一醫科大學，山東 泰安 271000）

高遷移率族蛋白B1（HMGB1）是一種非組蛋白的核蛋白質，表達于幾乎所有類型的細胞核中，起DNA伴侶作用，促進DNA轉錄、復制、重組和修復突變DNA等；缺氧、營養不足、氧化應激等刺激下發生蛋白翻譯后修飾，使HMGB1與DNA結合力下降而被釋放到胞外與相應受體結合，激活下游信號傳導通路，參與多種疾病發病機制。本研究主要描述HMGB1在以下皮膚相關的白細胞碎裂性血管炎（LCCV）中分布情況及可能致病機制。

1 過敏性紫癜(HSP)

HSP病理以毛細血管為主，伴廣泛LCCV，血管內皮細胞損傷、腫脹，微血栓形成和繼發纖溶研究發現HSP患兒血清HMGB1水平升高，腎型為著，間接反映HSP患兒存在血液高凝狀態，可能由于HMGB1通過凝血酶-血栓調節蛋白復合物抑制蛋白C通路，刺激組織因子釋放，促進血栓形成[1]。研究發現HSP急性期Th1/Th2失衡，推測SOCS3升高可能抑制IL-12/STAT4信號傳導通路促使Th2優勢活化[2]。

HMGB1與RAGE結合通過CDC42/Rac信號通路或MAPKs信號通路激活NF-κB，HMGB1與TLR結合通過MyD88依賴途徑亦激活NF-κB，NF-κB進一步激活IL-6和TNF-α等，介導HSP血管內皮炎癥[3]。其中IL-6刺激B細胞活化增殖產生IgA沉積于腎小球系膜，使系膜細胞過度增生致腎纖維化；TNF-α促進中性粒細胞脫顆粒和釋放過氧化物酶損傷血管內皮細胞，通過與受體結合及變態反應引起細胞溶解，致血管壁通透性增加[4]。炎癥介質又刺激活化的中性粒細胞及單核巨噬細胞等進一步分泌HMGB1，觸發瀑布式級聯放大反應。

2 白塞病(BD)

BD口腔及皮膚損害（如丘疹、膿皰、毛囊炎、潰瘍、結節性紅斑和多形紅斑樣皮疹等）常為LCCV和淋巴細胞性血管炎。

研究[5]發現BD患者血清HMGB1水平比對照組增加（7～8）倍，與疾病活動性評分無相關性，治療前后血清HMGB1水平，神經BD和BD眼病之間血清HMGB1水平均無顯著差異。

中性粒細胞是BD重要的效應細胞。HMGB1與TLR4結合激活中性粒細胞，使NF-κB核易位，促進中性粒細胞表達TNF-α、IL-6、IL-8和IFN-γ致組織損傷；活化的中性粒細胞還通過增加自身趨化性、吞噬作用、表達MPO和產生ROS促進組織損傷；HMGB1刺激內皮細胞，導致粘附分子表達增加，參與血管損傷[6]。

3 ANCA相關性血管炎(AAV)

AAV分顯微鏡下多血管炎（MPA）、肉芽腫性多血管炎（GPA）和嗜酸性肉芽腫性多血管炎（EGPA）三型。病理可有LCCV，出現四肢伸側紫癜、皮下結節、潰瘍、潰瘍性丘疹等皮膚血管炎表現。

Bruchfeld等[7]發現AAV累及腎臟時血清HMGB1水平增加，與分型無關。但Alexandre等[8]卻發現GPA患者HMGB1水平較MPA患者高，并與肉芽腫程度正相關。有研究發現AAV活動期及伴腎損時HMGB1水平均升高，且與ESR、CRP正相關，與GFR、Hb、24h尿蛋白定量無相關性[9]。另有研究卻發現AAV無腎損組血清HMGB1水平較高，腎損組與對照組無明顯差異，HMGB1與24小時尿蛋白定量負相關，不足以證明HMGB1是AAV活動期的潛在標志[10]。因此關于HMGB1與AAV的相關性還需進一步研究。

研究[11]發現HMGB1可增強中性粒細胞與內皮細胞的粘附作用，介導中性粒細胞向炎癥組織遷移；還可促進內皮細胞活化，誘導內皮細胞骨架重排、滲透性增高、屏障破壞，壞死的內皮細胞再進一步釋放HMGB1，形成正反饋。釋放的HMGB1可進一步誘導ANCA表達，強烈活化中性粒細胞，使其發生呼吸爆發及脫顆粒，釋放出氧自由基及細胞毒性顆粒，破壞內皮細胞；ANCA還能通過誘導中性粒細胞外羅網（NET）形成，直接損傷內皮細胞、激活補體旁路途徑、誘導血栓形成[12]，加重血管損傷。

4 川崎病(KD)

KD皮膚病理偶見LCCV，皮膚表現為四肢、軀干多形性皮損，如紅斑、丘疹、蕁麻疹和多形紅斑樣皮疹，口唇、肢端腫脹發硬。

研究顯示KD患兒血清HMGB1水平升高，靈敏度86%，特異性68%[13]；急性期顯著高于恢復期；冠脈損傷（CAL）組高于非CAL組，提示HMGB1水平一定程度上可評估KD的嚴重程度及冠脈損傷情況；丙種球蛋白（IVIG）無反應組血清HMGB1水平較IVIG敏感組顯著升高，提示HMGB1可能成為檢測KD對IVIG反應性的潛在指標[14]。

內皮細胞損傷和炎癥是KD發病關鍵，HMGB1-RAGE通過組織蛋白酶B信號通路以NLRP3炎性小體依賴方式誘導內皮細胞調亡，造成血管損傷[15]。HMGB1結合并激活纖溶酶原及其組織型纖溶酶原，造成KD凝血異常。

5 系統性紅斑狼瘡(SLE)

SLE多伴LCCV，常僅累及小血管，大中血管罕見，表現為血管壁免疫復合物沉積、炎癥和血栓形成，臨床出現四肢皮下結節、紫癜、壞死、潰瘍等。

研究表明SLE患者血清HMGB1水平升高，與疾病活動性評分、抗ds-DNA及TNF-α、IL-6正相關，與C3、C4負相關，狼瘡性腎炎（LN）患者血清及尿中HMGB1水平明顯高于無腎受累者[16]。Abdulahad等[17]發現UVB暴露下，SLE患者HMGB1水平進一步增加。

有學者[18]認為SLE發病機制的核心是巨噬細胞異常活化。細胞外HMGB1能夠增強淋巴細胞來源DNA誘導的巨噬細胞活化，產生細胞因子IL-1、IL-6、IL-10、TNF-α等，誘導抗ds-DNA抗體、ANA產生，抗ds-DNA抗體能結合并改變腎小球上皮細胞、系膜細胞、腎小管間質細胞功能，導致LN；細胞外HMGBl還可與抗DNA自身抗體及DNA結合形成免疫復合物，與漿細胞樣樹突狀細胞（pDc）內受體TLR7等作用增加IFN-α的表達。另外，SLE患者可自發形成NET，刺激pDc產生IFN-α，促進單核細胞成熟并轉化為樹突狀細胞，參與抗原提呈，活化B細胞產生自身抗體，加劇自身免疫反應[19]。HMGB1與 RAGE 結 合 促 進IL-8、MCP-l、TNF-α、IL-6分泌，激活并釋放NF-κB，這些條件利于單核細胞向炎癥部位遷移并成熟，造成SLE血管病變[20]。

6 原發性干燥綜合征(pSS)

pSS皮膚血管炎發生率為5%～10%，病理90%是小血管為主的LCCV，臨床表現為下肢紫癜、紫癜樣丘疹、蕁麻疹性血管炎樣皮疹[21]。

文獻檢索發現國內鮮有報道HMGB1與pSS相關性的文章。Dupire等[22]發現pSS患者血清HMGB1水平升高，抗SSA抗體陽性者升高更明顯；HMGB1與疾病活動指數、IgG、ESR、CRP無相關性。

HMGB1-TLR2信號途徑可能參與pSS發病過程，即各種激活信號和致炎刺激誘導巨噬細胞等分泌的HMGB1與TLR2結合，通過MyD88依賴和非依賴途徑分泌炎癥因子，激活天然免疫，介導炎癥反應；同時激活抗原提呈細胞，上調共刺激分子，促進T細胞的功能，刺激B細胞分化成漿細胞，產生抗SSA、SSB抗體，ANA和RF等，介導免疫性炎癥損傷[23]。關于pSS發病機制尚不明確，需進一步研究。

7 結論

HMGB1作為一種重要的炎癥介質，與多種LCCV發生、發展密切相關，但某些經典的LCCV如蕁麻疹性血管炎、變應性血管炎、持久性隆起性紅斑等仍缺乏相應的數據，值得相關人員在臨床上進一步關注和研究。