腸道微生物與白癜風發病相關性研究

洪文茜 ，張家瑜 ，周紅英 ，房立亞 ，吳一菲

（1.大理大學臨床醫學院，云南 大理 671000；2.云南省第一人民醫院皮膚科，云南 昆明 650031；3.云南中醫藥大學，云南 昆明 650500）

白癜風的病因尚不清楚，目前主流學說主要有遺傳理論、自身免疫理論、精神與神經化學理論、黑素細胞自毀理論和微量元素缺乏理論等。近年來，多數學者認為白癜風是一種多基因遺傳的自身免疫性疾病，免疫反應在白癜風的發病過程中起到一個至關重要的作用。其中微生物所介導的免疫反應與黑素細胞的破壞也存在千絲萬縷的聯系。目前白癜風與腸道微生物免疫相關的前瞻性研究尚在發展中，本研究就目前研究情況做一個總結。

1 腸道微生物的免疫機制

1.1 腸道微生物簡介 腸道微生物由上億個共生微生物組成，包括細菌、病毒、古生菌和真核微生物，其中細菌占比最大，所以其也被稱作腸道菌群。腸道微生物通過攝取人體營養成分進行各種代謝活動，參與機體的免疫反應，維持機體健康。正常情況下，腸道菌群結構穩定，屬于人體的共生菌，機體與菌群相互受益，該狀態叫菌群平衡；當在病理條件下，腸道菌群的分布、數量、種類等均可發生改變，共生菌與致病菌的比例異常，導致機體致病，該狀態叫菌群失調。近年來，作為全球研究的熱點，腸道菌群可通過多種方式作用于人體，其代謝產物在人體內的多種疾病的發生、發展中發揮著作用[1]。

1.2 腸道微生物的免疫反應 腸道內的淋巴組織含有人體大量的免疫細胞，對人體免疫具有重要意義。研究發現，無菌條件下飼養的小鼠，其腸道內的淋巴組織免疫細胞明顯減少，血液中的免疫球蛋白也低。CD4+T細胞是維持人體適應性免疫系統的關鍵。主要分布在腸道固有層的CD4+T細胞在受到刺激后可分化為 T-helper17（Th17）、T-helper2（Th2）、T-helper1（Th1）和 regulatory T cell（Treg 細胞）[2]，Th1、Th17主要參加細胞免疫，有助于細胞外細菌和真菌的清除。Th2主要參與體液反應，與過敏性疾病有關。Treg細胞與免疫耐受的調節有關。當腸道菌群數量減少后，CD4+T細胞中的Th1和Th17數量會減少，細胞因子IL-10、IL-22、IFN-g和IL-17的產量也會減少，而Treg細胞不會有大的波動。當腸道內細菌恢復后，Treg細胞、Th1和Th17等的數量均會增加，細胞因子的數量也會相應的增加，這說明腸道內T細胞數量與腸道的菌群密切相關[3]。Barnes等[4]認為CD4+T細胞（包括Th17、Th1）和調節性T細胞（包括Foxp3+、CD25+、CD3+）在腸道內無致病菌存在時對腸道免疫的穩態發揮著重要作用。

1.3 腸道菌群可影響腸道外免疫性疾病 1989年，Strachan[5]提出“衛生假說”，現代過度清潔的西方生活方式，使嬰兒腸道內菌群數量減少，從而導致免疫功能發育遲滯，帶來的后果是過敏性疾病發病率升高。該假說闡明微生物對人體免疫系統的成熟具有益處。腸道菌群影響腸道外疾病的途徑目前尚不明確，可能通過腸道菌群產生的細胞因子進入血液循環、共有黏膜免疫系統、TLR（Toll樣受體）相關的信號通路等途徑有關。

2 白癜風的自身免疫與腸道微生物免疫反應的聯系

白癜風患者外周血中可發現大量黑素細胞活性細胞毒T淋巴細胞存在，活動期T淋巴細胞水平較高，并且在局部皮膚病變中也有浸潤。組織病理學和免疫組織化學研究證實有CD8+T淋巴細胞浸潤在白癜風皮損中[6]。從白癜風病灶和非病變皮膚活檢中分離出T細胞進行克隆及分析得出CD4+T和CD8+T細胞對1型的免疫極化與人白癜風中的黑素細胞損失有關[7]。Das D等[8]認為CD8+T細胞的浸潤主要是由應激角質形成細胞和黑素細胞分泌的細胞因子和趨化因子引起的。并且通過實驗得出NB-UVB通過減少Th17/Th1/Th2和增加Treg細胞因子介導其作用，抑制CD8+T細胞的細胞溶解活性，從而對白癜風達到治療作用，現就腸道微生物CD4+T的相關分化細胞與白癜風的免疫反應相關聯系展開討論。

2.1 腸道Treg細胞與白癜風發病與治療的聯系 調節性T細胞是CD4+T淋巴細胞的一個亞群，通過積極抑制自身反應性T細胞的活化和擴增，在維持體內外免疫耐受性方面發揮著關鍵作用[9]。Treg細胞的功能缺陷可能是皮膚逐漸變色的第一個跡象。研究發現白癜風患者存在調節性T細胞的功能和數量缺陷，它們無法抑制自體CD8+T細胞的增殖和細胞溶解能力，這可能導致具有抗黑素細胞活性的CD8+T細胞水平增加最終導致白癜風中CD8+T和CTL的過度活化[10]。Treg的抗原特異性過繼轉移和用于誘導Treg細胞的其他方法似乎在改善自身免疫疾病方面是有效的，可以用作白癜風的治療劑。而目前用于預防和治療異常免疫反應的微生物或微生物代謝物的施用正變得越來越重要。微生物免疫調節越來越被認可的特征是它們誘導Treg細胞的能力[11]。Treg細胞恢復用于預防和治療異常免疫反應的微生物或微生物代謝物的施用正變得越來越重要，Konieczna P等[12]通過實驗證實嬰兒雙歧桿菌的口服消耗與人外周血中IL-10分泌和FoxP3表達增強有關，從而可以推測嬰兒雙歧桿菌對FoxP3+Treg細胞的誘導可用于治療包括白癜風在內的自身免疫疾病。Ratajczak W等[13]研究發現SCFAs，主要是丁酸鹽、丙酸鹽和乙酸鹽，以特定量存在，是腸道微生物與免疫系統之間交流的中介。SCFAs不僅在共生細菌定殖的腸內局部起作用，還影響腸道免疫細胞，并通過多蛋白炎性體復合物調節免疫應答，它可以促進T淋巴細胞向調節性T細胞（Treg）的分化，從而維持腸道免疫的平衡。作為腸道微生物重要免疫細胞，雖然沒有證據證明腸道微生物如何影響Treg細胞的表達，但這些發現提示了口服益生菌治療自身免疫性疾病的潛力，因此它們在治療白癜風方面具有類似的潛力。目前仍需要進一步的動物和人類研究來提供證據，證明益生菌可以用于治療皮膚色素減退。

2.2 腸道Th17細胞與白癜風發病與治療的聯系Th17細胞是新近發現的CD4+T輔助性（Th）細胞亞單位群。Th17細胞的主要轉錄因子為IL-17A、IL-22和IL-21。Behfarjam F等[14]實驗得出：在白癜風患者中可以觀察到升高的Th17細胞頻率（IL-17A和IL-22）。Eby JM等[15]研究發現，在白癜風小鼠模型中，Th17細胞的比例增加，IL-17A分泌量增加。Hegazy RA等[16]通過前后對照實驗發現：經過NB-UVB治療后，白癜風患者相比對照組白癜風患者，IL-17和IL-22顯著下降，而FoxP3顯著增加。這與之前提出的白癜風患者中Treg 細胞的下降與IL-17和IL-22的升高均符合。Tembhre MK等[17]通過研究指出，在NB-UV 治療的患者中，與治療的患者相比，IL-13和IL-17A在未治療的患者中升高。NB-UVB通過減少Th17/Th1/Th2和增加Treg細胞因子介導其作用，然后可能抑制CD8+T細胞的細胞溶解活性。眾所周知，腸道微生物群調節特定淋巴細胞亞群的發育。腸道微生物群在Th17細胞的分化中起關鍵作用[18]。Ivanov II等[19]研究發現單一共生微生物，分段絲狀細菌（SFB）定殖小鼠小腸，足以誘導產生IL-17和IL-22（Th17細胞）的CD4+T輔助細胞的出現。即梭菌相關的分段絲狀細菌（SFB）促進小鼠中Th17細胞的產生。Atarashi K等[20]從人腸中分離出20株可誘導小鼠和大鼠腸道Th17細胞的菌株，這20株菌具有相似的EC（微生物粘附腸上皮細胞）粘附特性，得出微生物粘附的腸上皮細胞是Th17誘導的關鍵線索。所以，找到腸道微生物所致免疫反應與白癜風免疫反應的共同點，對闡明白癜風的發病機制具有重要意義。

目前腸道微生物與白癜風的具體發病機制的研究鮮少，最近的一項國外研究首次標證了白癜風患者的皮膚微生物組成，即Ganju P等[21]通過設計實驗檢測白癜風患者皮損處細菌的組分，得出甲基桿菌屬于白癜風損傷皮膚專屬。通過上面的論述發現，白癜風患者中有Treg細胞的下降與IL-17和IL-22的升高。目前的證據支持這樣一種觀點，即構成腸道微生物群一部分的微生物種類的變化將影響腸道中Treg細胞和Th17/Th1/Th2細胞的平衡，這可能會改變對體外自身免疫性疾病的免疫反應。實驗證據已經明確Treg和Th17分泌的細胞因子將決定和影響體外自身免疫反應。腸道中的免疫系統細胞也可以移動至其他器官來建立或改變自身免疫反應。至于更深入的包括Th1/Th2的改變與腸道微生物與白癜風的發病研究，需要進一步研究。

白癜風是以黑素細胞丟失和白斑形成為特征的常見色素障礙性皮膚病，腸道微生物病因學說的提出，補充了上述機制不能解釋的發病原因，并探討了常見的腸道微生物失調與白癜風的致病因之間的相關性，進而探討如何矯正腸道微生物的紊亂。① 常規治療方法：抗生素、益生元、益生素、益生菌聯合用藥。② 新興治療手段：應用特殊飲食療法、微生物混合制劑、糞菌移植（FMT）、靶向殺傷特定致病微生物物種來治療白癜風。所以，腸道微生物與白癜風發病相關性研究可以為白癜風的治療提供一種新思路。