凍干制劑生產過程中質量風險分析及控制要點

于海成，李廣志，王艷紅

（國藥一心制藥有限公司，吉林 長春 130600）

凍干制劑是一種非常重要的制劑，被廣泛的應用到各種藥品的生產過程中。在生產過程中，由于凍干制劑降低微生物、內毒素污染和微粒污染等過程復雜性較高，因此對其進行質量風險分析及控制要點分析就顯得格外重要。

1 凍干制劑生產過程中的質量監控

1.1 工藝用水

在凍干制劑的制備過程中，工藝用水使用的最多，從灌裝到配制溶劑都需要工藝用水。在溶解原輔料和清洗器具時，對工藝用水的質量有著十分嚴格的要求，這主要是因為注射用工藝用水中哪怕只存在一丁點的污染物，都會對凍干制劑的質量產生較大的影響。工藝用水的制備是一個相對比較復雜的過程，要通過對純化水進行多效蒸餾才能夠得到。為了達到注射用水的質量要求，要對純化水的質量進行嚴格的把控，在蒸餾過程中，也要注意蒸餾器的結構，在制作過程中定時為器具進行清潔和消毒，現在注射用水使用前并未用濾芯過濾

1.2 原料和輔料

在凍干制劑的制備過程中，如果原料中含有雜質，也會在一定程度上影響產品的質量和純凈度。因此，為了進一步保障凍干制劑的質量，在制作期間要對原料的質量進行嚴格的把控，主要體現在原料和輔料的選材上。首先，凍干制劑使用的原料和輔料都要達到注射用級別；其次，是原料和輔料的生產廠家的選擇上，要選擇大規模的正式的廠家進行合作，不要只考慮價格，產品供應商應為制藥企業合格供應商；然后，對原料和輔料的包裝也要進行嚴格的控制，包裝要具有良好的密封性，并且保障無漏氣、無破損等問題；最后，在使用原料與輔料時，按照正常的操作步驟使用，根據生產工藝需要適當添加活性炭，來將溶液中的雜質吸出來，有效的保障溶液中微粒的含量。所使用的活性炭也要注意其活性，這樣才能夠保障吸附效果。

1.3 料液過濾

在凍干制劑的制備過程中，料液過濾是去除雜質異物最有效的環節，同時也是最為重要的環節，對于過濾系統的要求比較高，必須全密閉，這樣才能滿足除菌級過濾要求。主要工藝步驟：料液先經過脫碳濾器進行除炭、再進行0.45微米預過濾，藥液pH調整和定容后，進行除菌過濾，采用冗余過濾方式進行，最后一道過濾要接近灌裝點，此外對過濾系統和灌裝系統要進行堿處理、滅菌處理。在過濾前，要確保除菌級過濾器完整性測試通過，濾芯材質的選擇，要經過料液與濾芯的相容性驗證。

1.4 凍干藥品的處理

在藥品進行完凍干處理之后，根據工藝要求采用高真空狀態壓塞或是充入一定量的無菌干燥空氣（或氮氣等）進行壓塞，然后進行軋蓋，達到完全密封狀態。在凍干藥品經過所有固定流程之后進行嚴格的密封包裝，最后通過檢驗符合產品質量標準后才可以放行出廠。

2 凍干制劑生產過程中質量風險控制要點

2.1 抓工藝管理

在凍干制劑的生產過程中，生產工藝規程是指導性文件，作為生產操作方法以及崗位生產記錄制定的依據，同時也是規范生產行為和管理的基礎。在生產工藝規程中，主要是對原料輔料以及稱重、內包裝處理、配制過濾、灌裝與半加塞以及軋蓋目檢包裝等流程進行明確的說明和規定。生產過程中的所有活動必須嚴格按照工藝規程執行，這樣才能使凍干制劑的質量達到規定的標準，確保生產的凍干制劑是符合藥品生產質量管理規范要求。

2.2 抓人員管理

在凍干制劑的生產過程中，人員也會對其質量帶來影響，主要是人員身上皮膚碎屑、頭發、呼吸、衣服等掉落的顆粒，因此有效的控制人員對凍干制劑的影響也可以起到提高質量的作用。人員的污染主要來自配制過濾系統的清洗和滅菌過程和無菌潔凈室的制造過程這兩方面。在生產過程中，添加隔離設施是減少人員操作對凍干制劑帶來污染的關鍵。

2.3 抓細節管理

在凍干制劑生產過程中，細節也是影響質量的關鍵，貫穿著整個生產流程。俗話說：“細節決定成敗”就是這個道理，只要嚴格控制生產流程中的每一個環節，才能夠使生產出來的凍干制劑質量最佳。例如：物品、清潔劑、消毒劑的處理；最終產品的檢漏實驗等，都是生產過程中的關鍵環節.

3 結束語

綜上所述，在凍干制劑的生產過程中，必須嚴格的把控每一個生產環節，確保沒有任何紕漏。為了更好的保障凍干制劑的質量，不僅要對生產環節進行嚴格的控制，還要加強生產人員的管理，最大限度的減少制凍干制劑被污染的可能，提高生產的效率，并確保凍干制劑的生產質量。