對無菌粉針劑生產(chǎn)中不溶性微粒控制的研究

李廣志，劉彥昌，韓 晶

（國藥一心制藥有限公司，吉林 長春 130600）

含有過量不溶性微粒的粉針劑在臨床中具有較大危害性，可造成患者微循環(huán)堵塞，進(jìn)而產(chǎn)生堵塞部位的損傷或壞死，并對心腦血管產(chǎn)生不利影響。當(dāng)前我國普遍采用的過濾介質(zhì)孔徑為15μm，無法對更為細(xì)小的不溶性顆粒進(jìn)行截留。因此造成了輸液不良反應(yīng)概率較高，需采取相關(guān)措施予以合理優(yōu)化。

1 不溶性微粒的來源

水解蛋白粉及氯化鈉粉中含有一定量的鈣鹽、鎂鹽等，可在空氣中與CO形成CO2，并在藥液滅菌后形成肉眼可見物。另外由于葡萄糖粉中具有一定的鐵、鈣、蛋白等，藥物滅菌后會產(chǎn)生絮狀物漂浮在藥液中。在藥液配制環(huán)節(jié)，工作人員的無菌操作規(guī)范性是藥物中產(chǎn)生不溶性微粒的又一來源。

2 無菌粉針劑生產(chǎn)中對不溶性微粒的控制措施

2.1 公用生產(chǎn)空間對不溶性微粒的控制措施

2.1.1 無菌生產(chǎn)車間設(shè)計(jì)規(guī)范

無菌生產(chǎn)車間設(shè)計(jì)主要應(yīng)依據(jù)《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》、《醫(yī)藥工業(yè)潔凈廠房設(shè)計(jì)規(guī)范》等要求，嚴(yán)格按照廠房建設(shè)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行相關(guān)設(shè)計(jì)。生產(chǎn)區(qū)域中要設(shè)置專業(yè)的稱量間，要保證其與生產(chǎn)區(qū)域的潔凈級別相等。生產(chǎn)車間整體環(huán)境要保持良好的清潔度，并設(shè)置出人流及物流通道。生產(chǎn)物料在傳遞或運(yùn)輸過程中，不應(yīng)穿過潔凈級別較低的區(qū)域，并在傳遞時采取嚴(yán)格的防菌措施。要保持潔凈室中各部位的平整性，并避免產(chǎn)生縫隙或者脫落的情況。要定期進(jìn)行除塵工作，并在必要時采取消毒措施。對于藥品生產(chǎn)中所采用的設(shè)備、容器等，要確保其適用性，避免藥液與容器發(fā)生化學(xué)反應(yīng)。潔凈水處理系統(tǒng)設(shè)計(jì)應(yīng)符合無菌粉針劑生產(chǎn)實(shí)際，將不溶性微粒控制在合理范圍內(nèi)。

2.1.2 無菌生產(chǎn)車間室內(nèi)空氣質(zhì)量控制

室內(nèi)空氣質(zhì)量是影響生產(chǎn)車間無菌化的重要方面，應(yīng)采取空氣過濾器進(jìn)行室內(nèi)空氣清潔。空氣過濾器主要包括初效、中效、高效三種不同形式，要依據(jù)潔凈室實(shí)際需求進(jìn)行合理選擇。無菌生產(chǎn)車間中要采取措施減少氣體渦流的產(chǎn)生，并利用回流氣流將灰塵排放到室外，保證氣流方向與灰塵重力沉降方向的一致性。

2.1.3 純化水系統(tǒng)設(shè)計(jì)規(guī)范

純化水系統(tǒng)設(shè)計(jì)主要應(yīng)依據(jù)《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》、壓力容器及特種設(shè)備制造標(biāo)準(zhǔn)、中國藥典及環(huán)保法規(guī)等。純化水系統(tǒng)設(shè)計(jì)的參數(shù)要求為：在25℃連續(xù)運(yùn)轉(zhuǎn)的情況下，產(chǎn)水電導(dǎo)穩(wěn)定≤5.1 us/cm，產(chǎn)水TOC≤500 ppb，產(chǎn)水微生物≤100 CFU/ml。在進(jìn)行純化水系統(tǒng)設(shè)計(jì)時，應(yīng)采取多種方法減少適合微生物的生長環(huán)境，保證純化水不被污染。在進(jìn)行純化水的制備過程中，要采用蒸餾法、反滲透法、離子交換法等方式。

2.2 更衣操作流程

更衣操作是影響不溶性微粒控制的關(guān)鍵步驟，要定期開展操作人員的相關(guān)培訓(xùn)，并要及時驗(yàn)證操作流程的適用性。更衣操作流程為：操作人員到崗后，要首先進(jìn)入到第一更衣室，換好拖鞋及工作服并洗手；進(jìn)入第二更衣室，換好拖鞋，采取由上至下的順序穿好無菌服，佩戴好口罩，換無菌室專用拖鞋，并將雙手進(jìn)行消毒處理，進(jìn)入風(fēng)淋室進(jìn)行風(fēng)淋。風(fēng)淋結(jié)束后通過無菌通道進(jìn)入到無菌室內(nèi)。通過各個環(huán)節(jié)的綜合控制，可將不溶性微粒控制在最低限度。

2.3 消毒液

應(yīng)用于無菌區(qū)的消毒液要在過濾后方可投入到使用中，消毒液過濾系統(tǒng)主要由配制罐、計(jì)量罐、輸送泵、過濾器、管道等組成。消毒液過濾系統(tǒng)中的各個罐體應(yīng)采用快開法蘭耐壓式人孔，罐體清洗球保證能夠做到360°旋轉(zhuǎn)。為做好防爆工作，消毒液配制及計(jì)量罐應(yīng)采用差壓式液位傳感器、雙金屬溫度計(jì)，過濾器采用快裝套筒式316 L過濾器，并用疏水性聚四氟乙烯濾膜。

2.4 器具及設(shè)備

無菌粉針劑生產(chǎn)中會應(yīng)用到較多的器具及設(shè)備，為使其易于清洗并確保無菌化控制，對于直接接觸生產(chǎn)原料及成品的設(shè)備、管道、容器均應(yīng)采用316L不銹鋼，并將其進(jìn)行鈍化處理。器具及設(shè)備在使用前及使用完畢后，要進(jìn)行徹底清洗，利用注射用水反復(fù)進(jìn)行漂洗，并做好滅菌。各設(shè)備或器具的清潔方法均要做驗(yàn)證，確保所用方法的可靠性。

3 結(jié) 語

無菌粉針劑生產(chǎn)中較易產(chǎn)生不溶性微粒，需從多個環(huán)節(jié)強(qiáng)化對藥品生產(chǎn)環(huán)節(jié)的質(zhì)量控制。首先要對不溶性微粒的來源進(jìn)行分析，并依據(jù)來源不同采取相應(yīng)的控制措施，確保將不溶性微粒的含量降至最低限度，使藥品質(zhì)量得以提升，保障患者的用藥安全。