谷氨酸參與偏頭痛發生機制研究進展

韋欽 章正祥 曹志堅 陳強 侯群

310006 浙江中醫藥大學附屬第一醫院（章正祥 曹志堅 陳強 侯群）

偏頭痛是一種常見的反復發作的慢性神經系統疾病。最新的全球疾病負擔研究顯示，在＜50歲的人群中偏頭痛已躍居致失能性疾病排行榜第一位［1］，不僅嚴重影響人們的工作和生活，而且增加了中風、心肌梗死等心腦血管疾病的風險［2］。偏頭痛的發病機制尚不明確，目前主流學說包括三叉神經血管學說（TVS），皮層擴散抑制（CSD）學說等。目前尚無任何一種學說可以解釋偏頭痛的所有癥狀。谷氨酸是興奮性氨基酸，廣泛存在于中樞神經系統，是介導中樞神經系統興奮性沖動傳遞的最主要的神經遞質。越來越多的研究發現，偏頭痛患者的谷氨酸、谷氨酰胺等物質濃度、比例發生改變，推測在偏頭痛患者中，正常的谷氨酸周轉和功能受到破壞［3］。學者們認為谷氨酸平衡在偏頭痛的病理生理學中起著重要的作用。本文將從谷氨酸、谷氨酸受體、谷氨酸轉運體、γ-氨基丁酸等方面闡述與偏頭痛的相關性。

1 谷氨酸與偏頭痛

谷氨酸是中樞神經系統中最重要和分布最廣泛的興奮性神經遞質。因谷氨酸不能穿過血腦屏障，所以其必須由三羧酸循環的中間產物直接合成［4］。谷氨酸在神經元中存儲在囊泡中，依賴鈣離子釋放至突觸間隙。而在神經膠質細胞中，谷氨酸以谷氨酰胺形式存儲。細胞及細胞間隙的高濃度谷氨酸或者谷氨酸受體被過度激活時，會導致神經元不受控制的持續去極化，不受調控的Ca2+內流使酶釋放破壞了細胞結構，導致細胞凋亡，即神經毒性［5］。

既往研究發現，偏頭痛患者的谷氨酸水平在血液、腦脊液、唾液中均有升高［6-7］。通過MRS技術，發現偏頭痛患者中枕葉谷氨酸水平升高，和視覺刺激血氧濃度依賴反應之間成正相關［8］，而Zielman等［9］未發現神經元標記物總NAA的升高，認為谷氨酸能神經元無明顯增加。隨著對谷氨酸在偏頭痛中作用的深入研究，作者推測谷氨酸參與偏頭痛CSD和TVS的發生及痛覺調整。CSD被認為是產生偏頭痛先兆的核心機制［10］，突觸間隙細胞外谷氨酸增加可誘導CSD。在CSD過程中，谷氨酸產生歸因于膜電位的損失、離子梯度（Ca2+、Na+、K+）及離子通道（Ca2+和Na+）的破壞［11-12］。研究表明，CSD 引起的激活波和隨后的抑制波導致三叉神經血管系統及其中央投射的敏化［13］。三叉神經頸復合體（TCC）被認為是整合三叉神經血管通路的外周和中心成分的關鍵中繼站，而研究發現在TCC、三叉神經節（TG）、三叉神經尾側亞核中均有谷氨酸能神經元，且在偏頭痛發作的疼痛階段激活，谷氨酸水平升高［14-16］。

谷氨酸參與中樞敏化及痛覺傳導。不論是健康人群還是發作間期偏頭痛患者，谷氨酸/谷氨酰胺水平均與疼痛敏感性之間存在關聯，支持谷氨酸增加導致皮質過度興奮的假說［17］。而在不同腦區，如TG、丘腦、中腦導水管周圍灰質及枕葉皮層等疼痛調節結構中均發現有谷氨酸位點［18-19］，證明谷氨酸在痛覺形成中具有重要作用。

2 谷氨酸受體

2.1 谷氨酸受體及功能 谷氨酸受體主要有兩種類型：代謝型（mGluR）和離子型（iGluR）受體。代謝型受體在受到谷氨酸激活后，主要通過G蛋白與第二信使，促使膜蛋白去極化，發生快，故稱快突觸效應。根據mGluR對神經元活動的影響不同，可分為3類。I類受體主要位于突觸后，激活磷脂酶C，從而增加興奮性。Ⅱ、Ⅲ類受體主要位于突觸前，激活腺苷酸環化酶，減少谷氨酸的釋放。屬于I組的受體主要是促傷害感覺，而屬于II和III組的受體主要是抗傷害感覺。

離子型受體包括N-甲基-D-天冬氨酸型（N-methyl-D-aspartate，NMDA）受體和非NMDA型受體兩大類。而非NMDA受體包括α-氨基-3-羥基-5-甲基異惡唑-4-丙 酸 酯（α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole acid，AMPA）受體和海人藻酸（kainate acid，KA）受體兩類。NMDA型受體通過調節鈉、鉀和鈣離子的流動，引起的是相對緩慢而持久的興奮性突觸后電位，稱為慢突觸效應。非NMDA型受體主要通過電壓敏感通道控制鈉離子內流所形成的去極化電流，主要是負責谷氨酸的興奮性快突觸效應［20］。

2.2 谷氨酸受體與偏頭痛 既往研究已發現三叉神經系統含有AMPA、KA、NMDA和mGlu受體［21］。多種NMDA受體拮抗劑被發現均可抑制CSD的發生和增殖，提示NMDA受體的激活在CSD的發生中起關鍵作用［22］。Shatillo等［23］研究發現NMDA受體NR2B亞型相比NR2A亞型起了更重要作用。然而與NMDA受體相反，AMPA受體發現可以抑制NMDA 受體介導的突觸傳遞，即AMPA受體可能可以抑制CSD，推測這可能是一種針對CSD的內在保護機制，也為針對CSD相關的神經系統疾病提供了一種可能的治療策略［24］。特異性 AMPA 受體拮抗劑GYKI52466 可以抑制TCC中刺激誘發的傷害性神經元活動。KA受體激活已被證明影響傷害性神經傳遞［25］。目前認為KA受體可能通過突觸前調節神經肽和神經遞質的釋放以及通過突觸后調節神經元電流來發揮其功能作用［26］。

在I類mGluR中，研究比較深入的是mGluR5。在一項臨床研究中，發現mGluR5調節劑ADX10059可以減弱硬膜血管舒張劑、三叉神經細胞對腦膜刺激的反應，影響其自發放電率，相比于安慰劑有顯著療效［15］。II/III類mGluR因缺乏亞型的高選擇性激動劑和拮抗劑，無法進一步闡明這些復雜的機制，該領域的臨床前研究仍然受到阻礙［26］。犬尿氨酸證實對 iGluRs有拮抗作用，影響突觸谷氨酸釋放［27］。在慢性偏頭痛患者中已有犬尿氨酸水平改變的報道［28］。

3 谷氨酸轉運蛋白

3.1 谷氨酸轉運蛋白的分布及功能 中樞神經系統中的谷氨酸轉運體根據其部位的不同大致分為兩類：即質膜興奮性氨基酸轉運蛋白（EAATs），囊泡谷氨酸轉運蛋白（VGLUTs）。谷氨酸在神經系統滅活的主要途徑是依賴EAATs的再攝取和吸收來實現，故它可調節細胞間隙谷氨酸濃度并維持低生理水平，以避免毒性作用。VGLUTs 介導谷氨酸在分泌囊泡中的積累［29］。

3.2 谷氨酸轉運蛋白與偏頭痛 研究發現三叉神經節、硬腦膜神經纖維上的EAAT、VGLUT［30-32］。EAAT1的雜合子（SLC1A3）突變可導致谷氨酸攝取減少，神經元興奮過度，引起偏癱性偏頭痛等［33］。一項全基因組關聯分析發現，調節星形膠質細胞上谷氨酸轉運體（EAAT2）表達的基因MTDH突變與有先兆、無先兆偏頭痛有關［34］。Zhou等［35］通過對突觸結構、突觸可塑性和中樞敏化相關蛋白的評估表明，EAAT2可能通過調節突觸可塑性參與慢性偏頭痛（CM）中樞敏化過程。而偏頭痛患者頻繁使用止痛劑可能導致EEAT2基因多態性，推測這可能是藥物過度使用性頭痛的機制之一［36］。Kovermann等［37］發現K（+）結合受損將導致谷氨酸轉運功能障礙引起偏頭痛的一種新機制。

4 偏頭痛與谷氨酸能系統相關遺傳學研究

近年來，越來越多的遺傳學研究支持谷氨酸能系統功能異常可能導致偏頭痛癥狀。一項全基因組關聯研究［34］發現MTDH基因在普通偏頭痛中的作用。它可以下調谷氨酸轉運體基因SLC1A2（又稱EAAT2或GLT-1）的表達，使突觸間隙中的谷氨酸積累進而誘導CSD的產生從而參與偏頭痛的疾病過程。

Chasma等［38］發現rs11172113位點為偏頭痛易感基因位點，其編碼的脂蛋白受體LRP1受體可調節突觸傳遞和谷氨酸受體間的相互作用。另外，Schurks［39］認為，rs1835740（介于MTDH和PGCP之間）調節谷氨酸穩態，這種變異對于有先兆的偏頭痛比無先兆的偏頭痛更有特異性。AMPA受體基因GRIA1和GRIA3被發現其亞基內含子變異與偏頭痛先兆之間的等位基因關聯［40］。同時，Li等［41］一項研究表明 PRRT2基因，定位于谷氨酸能突觸，它通過與GRIA1的相互作用影響谷氨酸信號和谷氨酸受體活性。上述基因能直接或間接調控谷氨酸系統物質的表達，從而導致偏頭痛的發生。

5 小結

偏頭痛是一種復雜的疾病，其發病機制可能涉及神經、血管、神經遞質等復雜的交互效應。盡管目前尚未確定谷氨酸能系統的任何一個組分是否在偏頭痛病因學中起主導作用，但其在偏頭痛中的影響受到肯定，然而作用細節、物質能量代謝等還需要更深入的研究，從而為臨床進一步探討偏頭痛的發病機制及以谷氨酸為靶點進行治療提供理論依據。