重組人源化抗PD-1 單克隆抗體注射液Ⅰ期臨床試驗的綜合護理對策＊

曾順菲 崔巖 張望 解文君 劉榮佳

(中國醫學科學院血液病醫院, 天津 300020)

PD-1（programmed death 1，PD-1）是活化的T 淋巴細胞表面的免疫球蛋白家族的一個抑制體， 其配體是B7 同源蛋白PD-L1（也稱B7-L1）和PD-L2（也稱B7-DC）。PD-1 與配體相結合，介導免疫反應的抑制信號， 在維持外周免疫耐受起著中心調控的重要作用[1]。 據文獻報道[2]，PD-1 抑制劑派姆單抗和納武單抗已被美國食品和藥物管理局(FDA)批準可用于轉移性黑色素瘤，納武單抗也已在歐盟獲批。 目前，在美國、中國、英國等國家，170 余種PD-1 抑制劑、10 余項PD-L1 抑制劑治療黑色素瘤的臨床試驗正在進行。 2017 年7 月啟動的重組人源化抗PD-1 單克隆抗體注射液多次給藥用于復發難治惡性淋巴瘤患者的安全性、耐受性、藥代動力學和藥效學I 期臨床試驗在我中心開展臨床研究。截止目前，12 例受試者已經全部順利完成試驗并且出組。 整個試驗過程中未出現嚴重的過敏反應，現報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象 所有受試者均簽署知情同意書，并在用藥前判定符合試驗方案的全部入組標準。 共12 例受試者，其中男3 例，女9 例；年齡21～41 歲；8 例診斷為霍奇金淋巴瘤，4 例診斷為彌漫大B 細胞淋巴瘤（2 例為IV 期A；1 例為IIXB 期；1 例為IIA 期）。

1.2 治療方案 12 例受試者分三組使用本藥。1 mg/kg組3 例；3 mg/kg 組3 例；10 mg/kg 組6 例（為確定該劑量為本試驗的最終安全劑量，在該劑量入組6 例以確認其安全性）。按照方案要求劑量遞增遵循3+3 的原則，2 周1 次的連續給藥治療， 靜脈點滴時間為（45±15 min），并且使用在線過濾器（參照輸液器說明書，輸液器過濾介質標稱孔徑為0.2 或0.22 um),給藥一次后，隨訪觀察14 天。同一劑量組的2 例受試者之間的首次給藥間隔時間不得少于24 h，當前劑量組最后1 例受試者第2 次給藥后至少隨訪24 h 且安全性、耐受性良好,則可開始下一劑量組的第1 次用藥。

12 例受試者在用藥過程中，出現發熱反應2 例，皮疹5 例，2 級輸液反應1 例，2 例甲狀腺功能異常。通過護理人員合理的護理， 均未發生嚴重的過敏反應并且全部順利完成臨床試驗出組。

2 護理

2.1 藥物管理

2.1.1 所有試驗藥物均由Ⅰ期臨床試驗中心藥物保管室保存，重組人源化抗PD-1 單克隆抗體注射液保存在2～8 ℃冰箱內，避光保存，勿用力震動、搖晃。

2.1.2 試驗藥物配制嚴格執行“三查八對”。 即檢查包裝是否完好，藥液有無渾濁、顏色是否正常等，如有問題立即停用并上報相關部門。 由于注射藥規格1瓶為6 mL，240 mg。 方案設計的爬坡劑量為1 mg/kg、3 mg/kg、10 mg/kg。 在使用所需藥液量1～2 mL 時，使用2 mL 注射器抽吸藥液； 使用所需藥液量3～5 mL 時， 使用5 mL 注射器； 使用所需藥量5～10 mL時，使用10 mL 注射器；使用所需藥液量10～20 mL，使用20 mL 注射器，以確保藥物劑量的準確。 配制藥液時，在潔凈操作臺內嚴格執行無菌操作。 注射器抽吸好藥液,盡量避免吸入空氣，將注射器垂直插于輸液瓶瓶塞至針頭根部，傾斜或倒舉輸液瓶，注射器針頭完全浸沒于液體中，推動活塞，將藥液緩慢注入0.9%無菌氯化鈉內，以免產生過多的氣泡，影響藥物性質。

2.1.3 藥物輸注溶液配制完成后， 必須在4 h 內滴注完成。在輸注重組人源化抗PD-1 單克隆抗體注射液時使用在線過濾器（0.2 um 或0.22 um）嚴格按照方案要求在1 h 內滴注完畢。 如果不能及時使用，在未受室溫影響的情況下，可放在2～8 ℃的冰箱內保存16 h。本組患者均按照方案在1 h 內滴注完畢試驗藥物。

2.1.4 輸液速度的調節按照方案要求使用輸液泵并調節輸液速度±45 min 輸畢液體。 如有不良反應發生，遵醫囑將速度調至原來速度的1/2。 研究護士定期請輸液泵廠家工程師校準輸液泵， 以確保輸液泵的精準。 整個試驗過程中未出現輸液時間超窗。

2.1.5 用過的空藥瓶由研究護士加鎖保管， 在受試者輸畢液體1 h 后將空藥瓶退回藥物保管室，再由物流公司專人在2～8 ℃條件下在24 h 內運送至申辦方。

2.2 受試者依從性的管理 受試者用藥前1 天研究醫生和研究護士告知患者試驗的整個流程， 包括試驗藥物的療效，不良反應，臨床試驗持續的時間，需要做的檢查和檢驗，以“一對一”的方式對患者進行詳細的講解，并制定受試者日志卡貼于受試者床頭，使受試者對住院期間每一天的工作都一目了然[3]。 研究護士每天提醒受試者看一遍日志卡， 初步了解護理和治療內容。 在試驗過程中，安排同一臨床試驗的受試者住在一個病房內，方便受試者之間交流經驗，減少受試者們因對臨床試驗藥物的不了解而產生的恐懼與焦慮，增強受試者戰勝疾病的信心。 受試者完成一個療程治療后， 出院前研究護士向受試者宣教相關注意事項，發放健康宣教卡片，告知受試者下次隨訪的時間， 并在隨訪前3～5 天電話聯系受試者按時返院。 本組受試者依從性良好，能配合醫務工作者完成本項臨床試驗藥物的使用， 未出現用藥時間超窗以及飲食違反方案要求等情況。

2.3 用藥護理

2.3.1 用藥前的準備 I 期臨床試驗是初步的臨床藥理學及人體安全性的評價試驗， 因此對數據的準確性及藥物安全性方面要求比較高。 如果受試者用藥不精準或是用藥前的準備工作不充分都將影響試驗的結果。 因此，必須嚴格遵循試驗方案和標準操作規程（standard operating procedure，SOP）。 首先，囑受試者清晨空腹，排空大小便測量身高體重；囑患者晨起8 點前進食完早餐，以免用藥時受試者發生惡心嘔吐時食物殘渣誤吸。 其次，搶救藥品及器械處于備用狀態，氧氣表插在氧氣設備帶備用，氧氣濕化瓶放于床頭備用。 密集采血時，建立2 組靜脈通路，一組輸注試驗藥物使用，一組采集血標本使用。

2.3.2 用藥中的護理 為了能監測受試者在用藥過程中生命指征的狀態及可能出現的不良反應， 保證受試者用藥過程中的安全， 置受試者于搶救室行試驗藥物的輸注，用藥過程中予受試者行心電監護、無創血壓及血氧飽和度監測， 并按方案要求監測患者生命體征； 使用精密輸液泵嚴格控制試驗藥物輸注的滴速。 研究護士全程守在受試者床前，嚴密觀察受試者病情變化， 做好記錄。 本組受試者用藥過程均順利，未出現嚴重的過敏反應。

2.3.3 用藥后的護理 輸注液體的靜脈通路在輸畢液體后再保留靜脈通路至少1 h，以備有遲發不良反應需要給藥時使用。患者輸畢PD-1 液體后于搶救室觀察1 h 后回病房休息。用藥后觀察受試者全身癥狀如貧血、乏力、消瘦、盜汗、發熱、皮膚瘙癢、肝脾腫大等；觀察淋巴結腫大所累及范圍、大小；密切監測甲狀腺功能； 受試者發熱時遵醫囑予以退熱劑并同時予以物理降溫； 出現呼吸困難時給予高流量氧氣吸入，半臥位；指導受試者注意個人衛生，保持皮膚清潔干燥，出現皮疹、皮膚瘙癢時，不宜過度抓撓，以免皮膚破損而感染；室內保持清潔、通風，注意保暖和保持口腔清潔。 居家期間盡量不要去公共場所活動，防止交叉感染；加強營養，提高抵抗力；遵醫囑堅持治療，定期復診。 本組試驗受試者未出現嚴重不良反應，針對用藥過程中的皮疹、發熱、2 級輸液反應及甲狀腺功能異常等癥狀，予以對癥處理后均緩解。

2.4 不良反應的觀察及護理

2.4.1 皮疹 用藥前遵醫囑給予口服抗過敏藥物。 本組1 例受試者在用藥后約12 h 出現周身散在皮疹，囑受試者穿棉質、寬松的衣褲，勿抓撓皮膚，并保持皮膚的清潔干燥； 囑患者未經研究醫生同意不得擅自用藥，每天觀察皮疹情況，并在隨訪時告知研究醫生。 該患者皮疹在對癥處理后12 h 內皮疹消退。

2.4.2 發熱 本組2 例患者在第一次用藥結束后4 h左右出現了發熱癥狀，最高體溫達39.5 ℃。予以受試者心理安慰，監測生命體征，遵醫囑予以對乙酰氨基酚口服，適量多飲水，給予物理降溫后體溫降至37 ℃以下，密切監測受試者體溫及血壓的變化，每30 min監測一次，避免休克的發生。

2.4.3 2 級輸液反應 本組1 例受試者在第3 次用藥，液體輸入17 mL 時出現全身皮膚瘙癢、皮疹、咽部不適感、眼瞼及舌體水腫。 通知醫生，立即停止輸入PD-1 液體，嚴密監測受試者生命體征，給予33%氧氣吸入， 同時更換輸液器輸入生理鹽水維持靜脈通路， 遵醫囑給予氫化可的松琥珀酸鈉100 mg 輸入，記錄受試者病情變化，并安慰受試者緩解其緊張情緒，約3 h 后完全緩解，期間遵醫囑每30 min 監測一次生命體征，后未再繼續輸入PD-1 液體，遵醫囑棄去。

2.4.4 甲狀腺功能異常 定期監測甲狀腺功能五項的指標變化。 本組2 例受試者出現輕度甲狀腺功能減退，請外院專家會診后遵醫囑停藥2 周，后復查甲狀腺功能恢復正常，可繼續用藥。

2.5 樣本采集 本組受試者在第1 次用藥和第6 次用藥期間均需要密集采集藥物代謝動力學（pharmacokinetic，PK）血樣。 研究[4]表明，留置針采血可以減少反復穿刺給受試者帶來的痛苦， 同時也保護受試者血管， 因此我們使用靜脈留置針作為血樣采集的工具。 為避免留置針采血不順暢時研究護士能及時找到其他血管通路， 從而避免采血時間超時事件的發生[5]。 每次PK 采血前，保證有一條備用血管通路。 為避免留置針采血發生血樣的溶血，囑受試者勿劇烈活動留置針處肢體。 研究護士勿用力拍打留置針穿刺上方皮膚,且在采血前先用5 mL 注射器抽出1～2 mL 血液棄去,再用采血針的試管端連接留置針接頭的陰性端, 使血液沿試管壁流入采血管內，勿用力搖晃；采血完畢后，使用10 mL 預充式導管沖洗器以脈沖式手法沖洗留置針封管[6]，同時夾畢留置針。

3 小結

抗體藥物等免疫治療已成為備受關注的惡性腫瘤治療手段之一， 同時也成為許多惡性腫瘤患者的希望。越來越多的證據支持PD-1 在黑色素瘤治療方面的效果。為探索PD-1 在惡性淋巴瘤患者中的治療效果， 在我中心開展的一項單中心重組人源化抗PD-1 單克隆抗體注射液多次給藥用于復發難治惡性淋巴瘤患者的臨床試驗，目前已經全部完成入組，并且全部順利出組。 試驗過程中受試者出現了發熱反應2 例，皮疹5 例，2 級輸液反應1 例，2 例甲狀腺功能異常，通過護理人員合理的護理，均未發生嚴重的過敏反應。目前，世界上數百項PD1/PD-L1 抑制劑的臨床試驗正在進行中[3]，大多數正在招募患者，為了避免或減少其他試驗藥物在輸注過程中發生不良反應，護理人員應該認真學習，熟練掌握給藥方案，制定合理的護理計劃，采取有針對性的護理措施，以保證受試者的用藥安全。