乳腺密度在女性乳腺癌風(fēng)險預(yù)測中的價值

陸晨蕾 馬林 包曉燕 楊茹 黃堅*

310008 杭州市婦產(chǎn)科醫(yī)院（馬林 黃堅）

211166 南京醫(yī)科大學(xué)（楊茹）

乳腺癌位于中國女性惡性腫瘤發(fā)病率首位，近年來乳腺癌的發(fā)病年齡趨于年輕化［1］。國內(nèi)學(xué)者在對全球女性乳腺癌進行流行病學(xué)調(diào)查，發(fā)現(xiàn)乳腺癌城市地區(qū)的發(fā)病率普遍高于農(nóng)村地區(qū)［2］。盡早發(fā)現(xiàn)并積極治療乳腺癌可以提高患者的生存率，改善患者生活質(zhì)量。確定乳腺癌的高風(fēng)險因素對有效預(yù)防乳腺癌至關(guān)重要。研究表明，乳腺密度（MD）是乳腺癌的一個重要危險因素［3-5］，對乳腺癌的預(yù)測作用越來越受到重視。

1 乳腺密度與乳腺癌的相關(guān)性

乳房由脂肪組織、纖維結(jié)締組織、腺體組織等構(gòu)成。MD指乳腺基質(zhì)組織、上皮組織與脂肪組織間的比例。乳房中MD的分布會受環(huán)境、生理、病理等多種因素的影響而發(fā)生改變。高MD的女性具有較多的上皮細胞及間質(zhì)組織，而脂肪組織的含量相對較低［6］。1976年國外學(xué)者最先提出MD與乳腺癌相關(guān)的理論，認為乳腺越致密，罹患乳腺癌的風(fēng)險就越大。隨后，多項大規(guī)模研究證實這一觀點。Mori等［7］在對72名女性143個乳房研究發(fā)現(xiàn)，致密型乳腺的女性乳腺癌發(fā)病率是非致密型乳腺的5倍。國內(nèi)學(xué)者在對1400余名患者進行乳腺檢查后發(fā)現(xiàn)，致密型乳腺發(fā)生病變的可能性遠高于非致密型乳腺［8］。同時，MD也是乳腺良性疾病進展的過渡性標志，在致密型乳腺組織中乳腺良性病變的檢出率也相應(yīng)增加［9］。

MD的增高可能是因乳腺上皮組織及基質(zhì)組織增生引起。乳腺是雌激素的主要靶器官，雌激素可與乳腺腫瘤細胞上的受體結(jié)合，進而刺激乳腺腫瘤細胞生長［10］。年輕女性MD較高，隨著時間的推移，乳房中腺體組織、脂肪組織等的構(gòu)成比例不斷變化，MD也逐漸降低。MD可能反映乳腺的激素狀態(tài)，因此，與高MD相關(guān)的乳腺癌在雌激素受體方面是否具有某些特征需進一步研究［6］。有研究表明，致密型乳腺的女性患雌激素受體陰性或陽性乳腺癌的風(fēng)險均增加［11］。

2 乳腺的檢查方式

目前，乳腺最常見影像學(xué)檢查方法包括乳腺X線攝影、超聲檢查、磁共振成像等。不同檢查方式各有其優(yōu)缺點。乳腺X線攝影檢查，又稱乳腺鉬靶檢查，診斷準確度比較高，操作簡單，是我國最常見的乳腺腫塊篩查手段。約70%的乳腺癌患者可以通過X線攝影發(fā)現(xiàn)腫塊，且乳腺X線攝影對乳腺的微小病灶檢出率達95%，檢查可發(fā)現(xiàn)乳腺中極微小的鈣化點或者鈣化簇［12］。乳腺X線攝影的準確性受MD的影響。受試者乳腺越致密，X線檢查的準確性就越低［13］，致密型乳腺中的腺體組織與乳腺病變組織容易混淆，影響檢查者的判斷［14］。

超聲具有穿透力強，組織分辨力高的優(yōu)點，可以顯示乳腺腺體組織的斷層結(jié)構(gòu)，及時發(fā)現(xiàn)乳腺腺體組織中形態(tài)及結(jié)構(gòu)變化［15］，因此乳腺超聲與乳腺X線攝影相比，能更有效的區(qū)分致密型乳腺中的腺體組織與病變組織［16］。但超聲檢查對于乳腺細小鈣化灶的檢出率較低［17］，對于乳腺早期病變及缺乏大體形態(tài)學(xué)變化的病變的檢出率較低。Hooley等［18］對乳腺X線攝影檢查結(jié)果為陰性的致密型乳腺女性再進行乳腺超聲檢查，發(fā)現(xiàn)0.32%的女性仍存在乳腺病變。因此對乳腺X線檢查結(jié)果為陰性或判斷困難的致密型乳腺女性進行乳腺超聲檢查是有必要的。磁共振成像（MRI）可以較清晰的顯示乳腺病灶的大小、形態(tài)、數(shù)目及位置［19］，具有組織分辨力高、安全等優(yōu)勢，對乳腺癌檢查的敏感度要高于前兩種乳腺檢查方法，且能在一定程度上鑒別乳腺腫瘤的良、惡性，但MRI存在檢查費用較高，耗時較長等不足。

此外，乳腺CT檢查、乳腺斷層融合攝影（DBT）等檢查方式在乳腺癌診斷中的地位也越來越高。中國女性乳房體積較小，乳房腺體組織含量較多，因此絕經(jīng)前的女性乳腺較致密，單獨運用乳腺X線攝影檢查假陰性率較高，所以需要多種檢查方案協(xié)同應(yīng)用；絕經(jīng)后女性由于乳腺腺體組織不斷退化，乳腺中脂肪組織所占的比例逐漸增多，MD降低，可將乳腺X線攝影檢查做為乳腺癌的常規(guī)篩查手段。

3 乳腺密度的影響因素

MD在女性一生中受多種因素影響，如年齡、體重指數(shù)（BMI）、高能量飲食、飲酒、初潮年齡、絕經(jīng)激素治療等，進而間接影響乳腺癌的發(fā)病風(fēng)險。

3.1 體重指數(shù) 不同年齡階段女性BMI對MD的影響不相同。研究表明青春期及生育年齡BMI與MD存在負相關(guān)性［20］。原因可能是早期BMI增高會降低體內(nèi)類胰島素生長因子-1（IGF-1）的水平，減慢青春期機體的生長速度，而這些均可能降低乳腺癌風(fēng)險的途徑。絕經(jīng)后女性BMI越高，乳腺癌的發(fā)病風(fēng)險越大［21］，但MD越低［22］，這可能是因絕經(jīng)后女性乳房纖維腺體發(fā)生退化，BMI越大，代表體內(nèi)脂肪含量越高，MD越低，而脂肪組織具有促進體內(nèi)雌激素生成的作用，進而使乳腺癌的患病率增加。建議絕經(jīng)后女性健康飲食，積極鍛煉，控制體重，減少體脂含量，有助于降低乳腺癌的患病風(fēng)險。

3.2 高能量飲食 García-Arenzana等［23］研究發(fā)現(xiàn)，高能量飲食可以通過增加MD增加乳腺癌的發(fā)病風(fēng)險。Fair研究指出，高能量飲食可以增加乳腺組織DNA復(fù)制進而使細胞增殖，增加組織對破壞性致癌物的易感性，從而降低細胞凋亡率。如減少10%～40%的能量攝入量，機體可以通過抗血管生成進而增加細胞凋亡率，致密型乳腺發(fā)生率將會降低［24］。高能量攝入可以通過改變卵巢中類固醇激素的產(chǎn)生，IGF-1的功能等，進而影響MD。此外，通過對含有人芳香酶基因的轉(zhuǎn)基因小鼠進行實驗，發(fā)現(xiàn)高能量飲食會優(yōu)先刺激乳腺中局部芳香酶的表達，這可能會引起乳腺組織局部雌激素過量，增加乳腺癌的患病風(fēng)險。適當(dāng)減少小鼠的能量攝入則可以減少小鼠乳腺腫塊的發(fā)生率［25］。MD的增加可能是將能量攝入與乳腺癌風(fēng)險聯(lián)系起來的重要中間步驟之一，適當(dāng)減少能量攝入可通過降低MD從而降低乳腺癌的發(fā)病率。

3.3 酒精 酒精是一種具有生物活性的致癌物質(zhì)，對乳腺組織有直接或間接的影響。Ziembicki等［26］研究指出，酒精攝入量越高，乳腺越致密。當(dāng)圍絕經(jīng)期和絕經(jīng)后女性增加10g/d酒精攝入量，乳腺癌的發(fā)病風(fēng)險會增加3%～6%。酒精與乳腺癌的發(fā)病風(fēng)險有關(guān)，尤其是雌激素受體陽性的乳腺癌亞型［27-28］。但Zhao等［29］對乳腺癌細胞進行培養(yǎng)時發(fā)現(xiàn)在無雌激素、黃體酮或表皮生長因子受體的前提下，低濃度酒精也會使細胞發(fā)生增殖，且會增加細胞的遷移和侵襲性，進而增加MD，這些效應(yīng)可能與酒精誘導(dǎo)活性氧物質(zhì)產(chǎn)生和p38和JNK磷酸化增加有關(guān)。Dam等［30］臨床隨訪表明，在5年內(nèi)增加飲酒量會改變增加患乳腺癌的風(fēng)險，減少飲酒量，乳腺癌患病率未明顯下降。這些結(jié)果表明，酒精攝入量與乳腺癌風(fēng)險的關(guān)聯(lián)可能部分是通過影響細胞增殖，提高MD介導(dǎo)。

3.4 初潮年齡 研究［31］顯示，初潮年齡與MD呈負相關(guān)，但在剔除混雜因素后，Butler等［32］發(fā)現(xiàn)這種趨勢差異無統(tǒng)計學(xué)意義，而Albeshan等［33］研究顯示，初潮年齡與MD呈正相關(guān)，剔除混雜因素后初潮年齡與MD仍呈正相關(guān)。Alexeeff等［34］對24840名非西班牙裔白人女性的大樣本隊列研究發(fā)現(xiàn)，與初潮年齡12～13歲女性相比，初潮年齡＞16歲女性MD升高1.47%（95%CI 0.69～2.25），乳腺密集區(qū)域增加1.59cm2（95%CI 0.48～2.70）。目前國內(nèi)外學(xué)者大多認為初潮年齡越早，乳腺癌的發(fā)病率越大，這可能與雌激素暴露有關(guān)。

3.5 絕經(jīng)激素治療（MHT） MHT不僅有效緩解女性圍絕經(jīng)期的各種癥狀，長期低劑量使用更能減少骨質(zhì)疏松性骨折、心腦血管疾病、早老性癡呆等的發(fā)生，該治療方法已在全世界較多國家和地區(qū)得到廣泛應(yīng)用。然而，對絕經(jīng)后女性進行雌激素與孕激素的補充會不會導(dǎo)致MD增高？MHT治療是否會改變?nèi)橄侔┑陌l(fā)病率？一直存在爭議。目前的研究認為，乳腺癌發(fā)病率的增加主要與MHT方案中加入孕激素及持續(xù)使用時間相關(guān)。人工合成的孕激素會增加乳腺癌的患病風(fēng)險，而使用天然或接近天然的孕激素對乳腺的刺激較小［35］。目前推薦的MHT方案均使用天然或接近天然的孕激素［36］。在應(yīng)用MHT的過程中，醫(yī)師應(yīng)嚴格掌握MHT的適應(yīng)證和禁忌證，采用個體化治療原則，注意用藥前和用藥過程中對患者進行定期監(jiān)測，把可能發(fā)生的風(fēng)險降到最低。

綜上所述，MD可以影響乳腺癌的發(fā)病風(fēng)險，BMI、高能量飲食、飲酒、初潮年齡、MHT等可以通過影響MD而間接影響乳腺癌的發(fā)病率。因此需要重視乳腺檢查，根據(jù)患者的個人特點選擇不同的檢查方法，提高乳腺癌的早期診斷率，爭取寶貴的治療時間，改善預(yù)后，提高生存率。