1型自身免疫性胰腺炎發病機制研究進展

徐佳佳 周春華 孟雨亭 趙九龍 鄒多武

海軍軍醫大學附屬長海醫院，上海 200433

【提要】 1型自身免疫性胰腺炎(AIP)屬IgG4相關疾病(IgG4-RD)的胰腺表現，臨床上治療以激素為主，但治療后易復發。目前關于1型AIP的病因尚不清楚，對于其發病機制認識尚淺。近年來，遺傳、環境及免疫等因素對1型AIP的作用方面有諸多研究進展，本文就此進行綜述。

自身免疫性胰腺炎(autoimmune pancreatitis, AIP)是一類以梗阻性黃疸、腹痛等為主要癥狀的特殊類型胰腺炎，組織學上常表現為淋巴漿細胞浸潤和纖維化，對激素治療敏感[1-2]。AIP的概念由Yoshida等[1]在1995年首次提出，2011年AIP的國際共識統一診斷標準又進一步將其分為1型AIP和2型AIP兩種亞型[2-3]。1型AIP常伴有特征性血清免疫球蛋白G4(immunoglobulin G4，IgG4)水平升高，是血清IgG4相關疾病(IgG4-related disease, IgG4-RD)的胰腺表現，組織學上表現為淋巴漿細胞硬化性胰腺炎(lymphoplasmacyticsclerosing pancreatitis，LPSP)[2,4-5]；2型AIP是一類與IgG4無關的胰腺特異性疾病，常在青中年人中發病，組織學表現為特發性導管中心性胰腺炎(idiopathic duct centric pancreatitis，IDCP)，常并發炎癥性腸病等疾病[6-9]。目前1型AIP發病機制雖尚不明確，但在遺傳、環境及免疫等因素作用方面有諸多研究進展。本文就近年來關于1型AIP發病機制相關研究進行綜述。

一、1型AIP的研究歷程

1961年Sarles等[10]報道了1例特殊的慢性胰腺炎病例，該例患者合并高丙種球蛋白血癥，組織學表現為炎癥性纖維化。1991年Kawaguchi等[2]提出了LPSP這一概念，指出這種胰腺炎病理學表現以淋巴漿細胞浸潤、硬化性纖維化和閉塞性靜脈炎為特征，該概念的提出為1型AIP診斷提供了病理學基礎。1995年Yoshida等[1]首次提出了AIP這一概念。隨后Hamano等[4]報道IgG4水平升高對診斷1型AIP具有高度特異性和敏感性。2003年Kamisawa等[5]發現1型AIP患者的胰腺及其他相關器官(膽管、腎臟、唾液腺等)中均存在大量IgG4陽性漿細胞浸潤和纖維化，提示1型AIP是一種全身性疾病，是IgG4-RD的胰腺表現。2011年首次IgG4-RD國際研討會正式采用了IgG4-RD這一術語，并將1型AIP定義為IgG4-RD在胰腺上的累及[11]。

二、1型AIP的病因

目前認為1型AIP發病機制復雜，與遺傳易感性相關并具有獨特的免疫學特征。

1．遺傳易感性：1型AIP是與多個基因相關的具有復雜遺傳背景的疾病。Kawa等[12]發現人類白細胞抗原(human leukocyte antigen, HLA)血清型DRB1*0405和DQB1*0401可增加日本人群1型AIP的易感性，從而首次揭示1型AIP具有潛在遺傳易感性。Freitag等[13]用轉基因小鼠模型證實HLA-DB1*0405是1型AIP發病的重要危險因素。2007年中國臺灣的一項研究發現細胞毒性T淋巴細胞相關抗原-4(cytotoxic T lymphocyte-associated-4, CTLA-4)外顯子1上的49 A等位基因的出現頻率增高與1型AIP的易感性相關[14]。在韓國人群中發現1型AIP的復發與DQB1的第57位天冬氨酸的缺失顯著相關[15]。通過小規模全基因組關聯研究(genome-wide association studies, GWAS)發現了另外幾種易感基因，包括Fc受體樣3和KCNA3等。有研究根據1型AIP組織的DNA甲基化陣列結果將一種原癌基因SKI鑒定為候選基因，并使用定量SYBR GREEN甲基化特異性PCR和免疫組織化學技術檢測SKI的甲基化水平，發現SKI甲基化在1型AIP患病及致癌中可能發揮重要作用[16]。總體而言，目前對1型AIP的遺傳易感性仍然知之甚少，上述研究也存在一定的局限性，如研究樣本量較少或臨床診斷標準不精確，國際合作有望進一步闡明1型AIP的遺傳風險因素。

2．環境因素：1983年有研究發現反復暴露于蜂蜜、蜂毒、花粉或屋塵螨等過敏原的受試者血清IgG4濃度升高[17]。 2014年歐洲施行了一項觀察性研究，通過問卷調查探討職業暴露在1型AIP和(或)IgG4相關性硬化性膽管炎(也稱為IgG4相關性膽管炎，IgG4-associated cholangitis，IAC)中的可能作用。該研究發現25例患有IAC和(或)1型AIP的患者中，大多數長期從事藍領工作。而在21例患有原發性硬化性膽管炎(primary sclerosing cholangitis，PSC)患者中，僅15%的患者具有藍領工作經驗[18]。另一項英國的單獨隊列研究使用了類似的問卷方法，發現藍領工作者占IgG4-RD患者的61%，僅占PSC患者的22%。這些研究提示長期暴露于溶劑、工業粉塵、工業油或聚合物的易感個體更易患1型AIP。

3．幽門螺桿菌感染：2005年Guarneri等[19]發現人碳酸酐酶Ⅱ(carbonic anhydrase Ⅱ, CA-Ⅱ)和幽門螺桿菌(H.pylori)的α-CA之間具有同源性，從而推測H.pylori可能參與1型AIP發病。隨后，Frulloni等[20]發現H.pylori的纖溶酶原結合蛋白(plasminogen-binding protein, PBP)與泛素-蛋白連接酶E3組分n-識別蛋白2(一種在胰腺腺泡細胞中表達的酶)之間存在序列同源性，推測H.pylori感染可能引發免疫反應，產生抗H.pylori血清PBP抗體，從而通過分子擬態導致胰腺腺泡細胞產生自身免疫反應，誘發1型AIP。但Buijs等[21]的一項研究在1型AIP患者中未找到抗PBP肽血清抗體，認為PBP血清抗體并非診斷1型AIP的有效指標。英國的一項前瞻性隊列研究通過對比IgG4-RD組和疾病對照組之間胃和十二指腸組織的H.pylori和H.pyloriPBP的免疫應答，發現兩組的胃潰瘍患病率、暴露于H.pylori及對H.pyloriPBP的細胞因子反應和免疫記憶方面均無差異，否定了H.pyloriPBP在IgG4-RD中作為微生物抗原的作用[22]。目前H.pylori感染是否能誘發1型AIP仍有待進一步探索。

4．免疫相關因素：目前1型AIP患者中可發現多種針對自身抗原的抗體，包括針對乳鐵蛋白、碳酸酐酶、泛素連接酶、胰蛋白酶及核抗原等抗原的自身抗體[20,23]。但這些抗體也能在其他自身免疫性疾病中檢測到，并非僅存在于1型AIP。目前尚不清楚這些自身抗體是1型AIP的致病因素，還是發病后伴隨現象。

研究表明多種方式影響先天性免疫過程，均可對1型AIP發病產生重要影響。有研究發現與健康對照組相比，用Toll樣受體(toll-like receptors, TLR)配體刺激后，1型AIP患者的外周血單核細胞中IgG4和IL-10水平增加[24]。另一項研究發現單核細胞和嗜堿性粒細胞可產生B細胞活化因子，促進B細胞激活，增加IgG4產生[25-26]。Fukui等[27]發現1型AIP患者切除的胰腺中存在大量的TLR-7陽性M2型巨噬細胞浸潤 ，進一步研究發現活化的嗜堿性粒細胞可導致單核細胞分化為M2型巨噬細胞，影響Th2免疫環境，同時通過TLR信號通路影響IgG4的產生。Arai等[28]發現1型AIP患者中嗜中性粒細胞胞外陷阱(neutrophil extracellular traps, NETs)也與IgG4產生有關。1型AIP患者的胰管中存在NETs，NETs可誘導1型AIP患者的漿細胞樣樹突狀細胞產生TNF-α和B細胞活化因子，并誘導B細胞產生IgG4。近年來人們還在1型AIP患者的胰腺中發現TLR陽性嗜堿性粒細胞的浸潤，并發現TLR信號可激活嗜堿性粒細胞，與M2型巨噬細胞一同在1型AIP發病中發揮重要作用[29]。目前認為先天免疫反應可促進IgG4產生，從而與1型AIP發病有關。

CD4+T細胞可從幼稚T細胞(Th0)分化為Th1、Th2、Th17和調節T細胞(Tregs)。IL-12誘導Th1細胞，使其產生IL-2、TNF-α 和IFN-γ，從而介導細胞免疫、巨噬細胞活化和細胞毒性作用[30]。而IL-4誘導Th2細胞產生IL-4、IL-5、IL-6和IL-10，使組織和(或)血清嗜酸性粒細胞增多和血清IgE水平升高[31-32]。在1型AIP中，Th1細胞和Th2細胞至關重要。研究發現，在1型AIP及IgG4相關硬化性膽管炎中，Th2細胞因子(即IL-4、IL-5和IL-13)和Tregs因子(IL-10、TGF-β)的表達明顯上調[33]。另外，在IgG4相關性硬化性膽管炎患者的膽汁樣本中，IL-4和IL-5水平顯著升高[34]。IL-21是由Th2和T濾泡輔助細胞表達的另一種細胞因子，可引起IgG4類別轉換且與IL-4協同產生IgG4，均提示Th2細胞及其細胞因子在1型AIP發病機制中可能具有重要作用。Th1反應在典型的自身免疫性疾病中通常較弱，因此Th2免疫優勢更好地代表了1型AIP的免疫學特征。另外，在1型AIP早期和進展期之間Th1/Th2平衡可能呈現動態變化。總之，Th1細胞因子可誘導1型AIP的發生，而Th2細胞因子參與1型AIP的進展，尤其是局部B細胞和漿細胞的成熟和增殖[35]。

IgG4-RD與Tregs向靶器官的大量浸潤有關。在典型的自身免疫性疾病中，Tregs的數量和功能受損，而在1型AIP中，Tregs可能被異常激活。目前認為，Th2細胞因子(IL-4、IL-5、IL-13)和Tregs細胞因子(IL-10和TGF-β)與IgG4-RD發病有關[24,33,36-37]。有研究發現在1型AIP患者的外周血中，CD4+CD25high和記憶Tregs水平顯著升高，還發現在未治療的1型AIP患者的外周血中CD4+CD25highTregs的增加水平與血清IgG4水平呈正相關[38]。2011年發現Tregs的細胞因子也與1型AIP的發病有關。在1型AIP胰腺組織中，誘導型共刺激分子(inducible costimulator, ICOS)陽性Tregs可能通過分泌IL-10促進IgG4產生，從而使外周血中IgG4水平增加，IgG4+細胞大量浸潤胰腺組織。IL-10是導致IgG4類轉換的關鍵細胞因子。 IL-4誘導B細胞和漿細胞產生IgE和IgG4，而IL-10抑制IgE并增強IgG4產生[39]。 因此，IL-4和IL-10協同可導致IgG4的選擇性誘導[40]。而ICOS陰性Tregs可能通過分泌TGF-β影響胰腺組織纖維化[41]。

臨床上抗CD20抗體 (利妥昔單抗) 治療1型AIP有效，這表明調節性B細胞(Bregs)在1型AIP發病機制中具有重要作用[42]。Sumimoto等[43]報道在1型AIP患者外周血中，CD19+CD24highCD38highBregs顯著增加，而CD19+CD24highCD27+Bregs減少，表明CD19+CD24highCD38highBregs似乎反應性地增加以抑制1型AIP免疫反應活性，而CD19+CD24highCD27+Bregs則可能參與了1型AIP的進展。由此可知，Bregs與1型AIP疾病發病有關。另外，還有報道稱漿母細胞可能在IgG4-RD發病中發揮重要作用[44]，但仍需進一步的研究確定其在1型AIP發病機制中的作用及與IgG4+漿細胞的關系。

5．IgG4：IgG4是IgG的一個亞類，其在健康人中僅占4%[38]。Hamano等[4]發現在1型AIP患者中IgG4血清水平顯著升高。還有研究發現IgG4+漿細胞大量浸潤是1型AIP的病理學標志[2,45]。IgG4恒定結構域中的氨基酸存在變異，導致IgG4與C1q及Fc受體的結合較弱[46-47]。另外，IgG4鉸鏈區的氨基酸變異，形成由半抗體片段組成的不對稱抗體。這種不對稱的IgG4不能交聯抗原形成免疫復合物，導致針對自身抗原(如乳鐵蛋白、碳酸酐酶Ⅱ和胰蛋白酶抑制劑等)的抗體產生[30]。另外，在1型AIP的胰腺組織中發現許多由IgG4和C3組成的免疫復合物沉積物[48-49]，提示1型AIP中IgG4具有組織破壞特性。IgG4在1型AIP的發病機制中是否發揮主要作用仍有待進一步研究。

三、總結與展望

目前已知的1型AIP可能發病過程為：具有特定基因缺陷的易感人群暴露于易患病因素下，幼稚Tregs細胞及CD19+CD24highCD27+Bregs數量減少，誘導1型AIP發病。Th2細胞分泌多種炎癥因子促使1型AIP進展。ICOS+Tregs細胞分泌IL-10影響IgG4產生。嗜堿性粒細胞導致單核細胞分化為M2型巨噬細胞，通過TLR信號也影響IgG4的產生，并影響Th2免疫環境及導致胰腺纖維化。此外，ICOS-Tregs細胞通過分泌TGF-β影響胰腺組織纖維化，嗜中性粒細胞通過NETs影響IgG4的產生，從而多方面促進1型AIP的發病及進展。

1型AIP的發病機制尚不完全清楚，仍亟待進一步研究，這也導致新型治療方法發展緩慢，目前有效治療1型AIP仍存在困難。未來需進一步確定1型AIP的免疫學特征，如進行全面的組織蛋白質組學及系統遺傳學方法分析，包括DNA測序、蛋白質組學和代謝組學。這些努力有望徹底揭示1型AIP的發病機制，從而為攻克該疾病奠定堅實基礎。

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