Ⅱ型心腎綜合征病人中醫證候特點及膽紅素對其遠期預后的影響研究

徐 崢，郭 嬋，史 瑋，黃 潔

我國關于心力衰竭的記載最早見于《黃帝內經》：“心脹者，煩心短氣，臥不安”“煩則心下鼓，上氣而喘”，《金匱要略》云：“心水者，其人身重而少氣，不得臥，煩而躁，其人陰腫”；“心脹”“心水”非常符合現代慢性心力衰竭(CHF)的臨床表現[1]，且“心水”的概念非常類似于心腎綜合征(CRS)中心及腎的病機特點。水濕為陰邪，易傷陽氣，阻滯氣機，氣機不暢則輸布水濕功能失司，由此產生惡性循環，最終導致陽微式弱。本研究從中醫證候學角度出發，探索膽紅素在Ⅱ型CRS發病中的作用及其對病人遠期預后的影響。

1 資料與方法

1.1 研究對象 收集2006年1月—2014年6月就診于中國中醫科學院廣安門醫院心血管內科的CHF病人的住院病歷，年齡、性別不限，原發病為冠狀動脈粥樣硬化性心臟病或特發性擴張型心肌病。

1.2 診斷標準

1.2.1 CHF診斷標準 根據1971年Framingham慢性心力衰竭診斷標準[2]和2007年中華醫學會心血管病學分會發布的《慢性心力衰竭診斷治療指南》[3]；心功能分級標準參照美國紐約心臟病協會(NYHA)1994年第9次修訂的心臟病心功能分級標準[4]。

1.2.2 Ⅱ型CRS診斷標準 主要依據CHF病人病情進展中是否發生了腎功能進行性損傷。測定血肌酐水平，作為Ⅱ型CRS的診斷參數[5]，參照第3版《腎臟病學》[6]，血肌酐≥133 μmol/L為慢性腎功能損傷。

1.2.3 中醫辨證分型標準 參照病歷第1次主任查房記錄確定的中醫證候，提取氣虛、陽虛、陰虛、痰濁、血瘀5個證候要素作為辨證分型依據。

1.3 納入標準 ①符合冠狀動脈粥樣硬化性心臟病診斷或特發性擴張型心肌病診斷標準，并符合CHF臨床診斷標準；②NYHA心功能分級Ⅱ～Ⅳ級；③超聲心動圖檢查顯示左室射血分數(LVEF)<50%；④血清N末端腦鈉肽前體(NT-proBNP)>900 pg/mL。符合以上①②標準，同時符合③④標準之一者。

1.4 排除標準 ①急性心肌梗死或急性心力衰竭者；②伴有心源性休克、致命性心律失常、高度房室傳導阻滯、高血壓未控制者；③伴有嚴重的肝、腎及血液系統原發疾病、原發甲狀腺疾病、惡性腫瘤者；④伴有精神疾病，無法配合或不愿配合者；⑤隨訪時間過短，不足30 d者。

1.5 方法 對納入本研究的病人，入院后行常規生化指標、NT-proBNP檢測，評估心功能，進行中醫辨證分型，并在病人出院后進行電話隨訪，終點事件為病人死亡，同時記錄死亡日期及原因。參照2007年中國《慢性心力衰竭診斷治療指南》及2002年K/DOQI(Kidney Disease Outcome Quality Initiative)《慢性腎臟病臨床實踐指南》[7]進行治療，相關并發癥給予對癥處理，常規中醫辨證論治。本研究在病人住院期間和出院隨訪時間段內對治療不進行干預。

2 結 果

2.1 一般情況 本研究納入CHF病人共498例，其中男253例(50.8%)，女245例(49.2%)；年齡39～95歲，中位年齡74.1(10.15)歲；合并糖尿病181例(36.3%)，高血壓373例(74.9%)，高脂血癥273例(54.8%)，CRS 70例(14.1%)；NYHA心功能Ⅱ級69例(13.9%)，Ⅲ級235例(47.2%)，Ⅳ級194例(39.0%)。

2.2 隨訪情況 本研究最長隨訪時間達1 810 d，中位隨訪時間為482.0(264.3)d，失訪102例；CHF病人生存265例(53.2%)，死亡131例(26.3%)；70例CRS病人的隨訪時間為(402.0±162.6)d；失訪10例，生存26例，死亡34例。兩組間生存率比較差異有統計學意義(χ2=12.553，P=0.000)。

2.3 中醫證候要素與CRS的相關性分析 各中醫證候要素與CHF病人是否合并CRS的關聯采用Spearman相關性分析，結果顯示，陽虛與CRS的發生呈正相關(P<0.05)。詳見表1。

表1 中醫證候要素與CHF病人是否合并CRS的相關性分析

2.4 肝功能相關指標與CRS的相關性分析 臨床常用的各項評價肝功能指標與CHF病人是否合并CRS的相關性分析結果顯示，丙氨酸氨基轉移酶(ALT)、天門冬氨酸氨基轉移酶(AST)、總膽紅素(TBIL)、直接膽紅素(DBIL)、間接膽紅素(IBIL)及血尿酸(UA)水平與CHF病人發生CRS呈正相關(P<0.01)。詳見表2。

表2 肝功能相關指標與CHF病人是否合并CRS的相關性分析

2.5 中醫證候規律分析

2.5.1 CHF及CRS病人中醫證候分布規律 498例CHF病人的證候要素中氣虛328例(65.9%)，陽虛81例(16.3%)，陰虛239例(48.0%)，血瘀333例(66.9%)，痰濁250例(50.2%)。70例CRS病人證候要素中氣虛48例(68.6%)，陽虛17例(24.3%)，陰虛33例(47.1%)，血瘀51例(72.9%)，痰濁39例(55.7%)。CHF病人和CRS病人的證候分布經χ2檢驗差異無統計學意義(P>0.05)。

2.5.2 CHF病人中醫證候要素相關性分析 以Spearman相關性分析對各中醫證候要素之間的關系進行分析，結果顯示，氣虛與陰虛、血瘀、痰濁呈正相關，與陽虛呈負相關；陽虛與陰虛、血瘀、痰濁呈負相關，陰虛與痰濁呈正相關，血瘀與痰濁呈正相關。詳見表3。

表3 各中醫證候要素間的相關性分析(r值)

2.6 預后分析

2.6.1 TBIL水平與預后關系的ROC曲線 采用ROC曲線分析CHF病人TBIL水平與遠期預后的關系，曲線下面積為0.575，差異有統計學意義(P=0.016)。詳見圖1。

圖1 TBIL水平與預后關系的ROC曲線

2.6.2 不同TBIL水平CHF病人的遠期預后 采用約登指數取得TBIL分組切點值為19.4 μmol/L，據此進行分組，TBIL<19.4 μmol/L為組1，TBIL≥19.4 μmol/L為組2。描繪不同TBIL水平CHF病人的Kaplan-Meier生存曲線，兩條曲線呈現分離而后稍靠近再明顯分離的趨勢，TBIL水平較高CHF病人的生存率相對較低，差異有統計學意義(log-rank=5.144，P=0.023)。詳見圖2。

圖2 不同TBIL水平分組CHF病人的生存曲線

3 討 論

3.1 膽紅素在CHF病情發展中的作用 本研究中CHF病人ALT、AST、TBIL、DBIL、IBIL及UA水平越高，合并CRS的危險性越高，提示肝功能損傷可能是發生CRS的一個危險因素，其原因可能是心力衰竭時機體血流動力學改變導致肝組織瘀血，同時表明肝功能異常或許是心力衰竭病理變化的一部分[8]，心力衰竭晚期多臟器受損，但肝功能影響CHF預后的具體機制有待進一步研究。不同TBIL水平分組CHF病人的預后不同，TBIL水平較低病人的遠期生存率較高，提示TBIL水平可能在預示CHF病人不良預后方面的作用與陽虛證存在相似性，推測兩者間可能存在某種內在聯系有待后續研究探索。

3.2 中醫證候分析 證候要素間相關性分析得出，陽虛與其他各證素均呈負相關；氣虛與陰虛、血瘀、痰濁呈正相關；陰虛與痰濁呈正相關；血瘀與痰濁呈正相關。結果提示，陰虛、血瘀、痰濁伴氣虛在慢性心力衰竭早期即出現，并在其基礎上發展；陰虛導致痰濁，并與血瘀此消彼長；血瘀與痰濁相互促進；陽虛的出現晚于其他證候。因此，可以認為心氣虛是病理基礎，血瘀是中心病理環節，痰濁是病理產物，疾病轉折點為心陽虛。

3.3 心、肝、腎關系與CRS病情演變 心、腎間的關系體現為“心腎相交”，即“水火既濟、君相相合”，心陽虛則心火無力下制腎水之寒，心之君火亦無力合于腎中相火，導致心腎陽虛，水濕泛濫。心與肝的關系主要體現在血液運行調節方面，心主行血，肝主藏血，相互配合，共同維持機體血液的正常運行。CHF晚期心陽虛衰，無力生血及行血，肝中之血調動補濟，然并不足以代替心臟“奉心化赤”、推動血行的作用，最終導致心肝血虛、心肝血瘀。肝、腎之間素有“乙癸同源”之稱，腎精與肝血，一榮俱榮，一損俱損，休戚相關。本研究結果提示陽虛證素與CRS的發生密切相關。陽虛證作為心、腎同病的轉折點，也是導致肝血虛的重要因素，肝血虛無法填充腎精，腎氣不足；肝腎陽虛，陽不制陰，陰寒內盛，可見下焦虛寒、陽虛水泛。因此，陽虛證是CHF病人發生CRS的預兆，提示其預后往往不佳。本研究結果提示，中醫臨床治療CRS早期可嘗試通過補益心陽、腎陽達到改善病人預后、提高療效的目的。