血滯通膠囊治療高三酰甘油血癥的臨床療效

賈文浩，崔曉云，萬 潔，高 群，馬 征，徐江林，靳嘉麟，林 謙

血脂異常是心內科臨床常見的代謝疾病，能夠促進動脈粥樣硬化性心血管疾病(arteriosclerotic cardiovascular disease，ASCVD)的發生發展[1]。高三酰甘油血癥(hypertriglyceridemia，HTG)是我國最常見的血脂異常，與心血管疾病風險密切相關[2]。血滯通膠囊是由藥食兩用中藥薤白提取而成的中成藥，上市十余年，具有良好的調脂作用，前期研究表明，其具有調脂、抗血栓形成和抗血小板聚集的作用[3]。本研究是隨機、雙盲雙模擬、陽性藥與安慰劑平行對照、多中心臨床試驗，以另一臨床療效顯著的中成藥血脂康膠囊作為陽性對照藥，進一步驗證血滯通膠囊對HTG病人的臨床療效。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 研究設計 本研究注冊于www.chictr.org.cn，注冊號：ChiCTR1900025854。①多中心：本試驗于2017年4月—2019年4月我國17家醫院同期進行。②隨機：采用區組隨機法，入組隨機過程使用SAS 9.4軟件實現。③對照：根據“公認、同類、擇優”的對照藥遴選原則，選擇血脂康膠囊作為陽性對照藥，以模擬劑為安慰劑對照。④樣本量估算：本研究以三酰甘油(TG)變化率為主要療效指標進行樣本量估算。根據既往文獻中報道結果[4-5]，假定陽性藥對照組治療前后TG變化率比安慰劑組高22%，試驗組和陽性藥對照組TG變化率相當，標準差為23.5%，按照陽性藥對照組與安慰劑組優效性界值為10，試驗組與陽性藥對照組的非劣界值為10，α取單側0.025，β取0.01，進行最終計算得出試驗組、陽性藥對照組和安慰劑組樣本量分別為117例、117例、59例。本研究考慮20%的脫落率，最終3組的樣本量分別為144例、144例、72例，總樣本量為360例。⑤盲法：采用雙盲雙模擬設計，分二級設盲。本試驗中，血滯通膠囊、血脂康膠囊及模擬劑外形一致。

1.2 診斷標準 ①西醫診斷標準：參照中國成人血脂異常防治指南制訂聯合委員會制定的《中國成人血脂異常防治指南》(2016年修訂版)[6]以及全國高等學校教材《內科學》(8版)[7]擬定。②中醫診斷標準：參照2002年《中藥新藥臨床研究指導原則》[8]以及中華中醫藥學會心病分會制定的《血脂異常中醫診療標準》[9]擬定。

1.3 納入標準 ①符合HTG西醫診斷標準者，TG>2.3 mmol/L且<5.6 mmol/L；②低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)<4.9 mmol/L或總膽固醇(TC)<7.2 mmol/L；③年齡18～80歲，性別不限；④空腹血脂檢測，符合HTG診斷標準后，進行為期2周的治療性生活方式改變干預導入期(期間保持均衡的飲食及生活習慣，并停用所有影響血脂的藥物)，導入期結束后復查空腹血脂仍符合上述診斷標準者；⑤同意參加本臨床試驗并簽署書面知情同意書的病人。

1.4 排除標準 ①由全身系統性疾病(如腎病綜合征、甲狀腺功能減退、肝臟疾病或腎衰竭等)引起的繼發性高脂血癥病人、由藥物(腎上腺皮質類固醇及某些避孕藥等)引起的繼發性血脂升高病人或純合子型高膽固醇血癥病人；②合并急性冠脈綜合征、急性腦血管疾病、血糖控制不理想的糖尿病、高血壓3級者；③合并外周動脈粥樣硬化性疾病且動脈狹窄>70%者；④合并其他嚴重的心、腦、肺、肝、腎及造血系統等原發性疾病，其中丙氨酸氨基轉移酶(ALT)和/或天冬氨酸氨基轉移酶(AST)大于或等于正常值上限1.5倍者、尿素氮(BUN)大于正常值上限1.2倍者、血清肌酐(Cr)>正常值上限者；⑤對試驗藥或對照藥已知成分過敏或過敏體質病人；⑥惡性腫瘤、長期酗酒、藥物依賴或精神疾病病人；⑦妊娠、哺乳期婦女或近期有生育計劃的病人；⑧近1個月內參加過或正在參加其他臨床試驗者；⑨經研究者判斷不宜入組者。

1.5 研究方法

1.5.1 試驗藥物 血滯通膠囊，國藥準字Z10970076，每粒0.45 g，批號：20161101。血滯通膠囊模擬劑，每粒0.45 g，批號：20161101。血脂康膠囊，國藥準字Z10950029，每粒0.3 g，批號：20160717/20161101。血脂康膠囊模擬劑，每粒0.3 g，批號：20161101。

1.5.2 用藥方法

1.5.2.1 導入期用藥 血滯通膠囊模擬劑，口服，每次2粒，每日3次，于早、中、晚飯后服用；血脂康膠囊模擬劑，口服，每次2粒，每日2次，于早、晚飯后服用。

1.5.2.2 試驗期用藥 ①試驗藥組(血滯通組)：血滯通膠囊，口服，每次2粒，每日3次，于早、中、晚飯后服用；血脂康膠囊模擬劑，口服，每次2粒，每日2次，于早、晚飯后服用。②陽性藥對照組(血脂康組)：血脂康膠囊，口服，每次2粒，每日2次，于早、晚飯后服用；血滯通膠囊模擬劑，口服，每次2粒，每日3次，于早、中、晚飯后服用。③安慰劑組：血滯通膠囊模擬劑，口服，每次2粒，每日3次，于早、中、晚飯后服用；血脂康膠囊模擬劑，口服，每次2粒，每日2次，于早、晚飯后服用。試驗期間禁止使用其他治療血脂異常的西藥(他汀類、貝特類、煙酸類、樹脂類、膽固醇吸收抑制劑等)、中藥制劑包括中成藥(活血通脈膠囊、絞股藍總苷膠囊等)和湯藥制劑及其他治療手段。

1.5.3 療程、隨訪時間 導入期2周，治療期12周。訪視點設置為0周及12周。

1.5.4 療效指標及判定標準

1.5.4.1 主要療效指標 TG變化率，臨床痊愈：TG恢復至正常范圍內；顯效：TG下降≥40%；有效：TG下降20%～<40%；無效：TG下降<20%。

1.5.4.2 次要療效指標 ①血脂三項[TC、LDL-C、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)]的變化率，臨床痊愈：TC/LDL-C/HDL-C 恢復至正常范圍內；顯效：TC/LDL-C下降≥20%，或 HDL-C上升≥0.260 mmol/L；有效：TC/LDL-C下降10%～<20%，或 HDL-C上升0.104～<0.260 mmol/L；無效：各項檢測未達到以上標準。②中醫證候積分變化情況(有效率)。有效率是指評價治療結束后中醫證候積分療效指數≥50%病人所占的比例。采用尼莫地平法，療效指數=[(治療前積分-治療后積分)÷治療前積分]×100%。③中醫單項癥狀變化情況(消失率)。消失是指治療后中醫單項癥狀積分由異常減至0。消失率=(治療前具備此單項癥狀治療后消失的例數÷治療前具備此單項癥狀的例數)×100%。

1.6 統計學處理 使用SAS 9.4進行數據統計分析。采用方差分析或秩和檢驗對TG、TC、LDL-C和HDL-C變化率進行組間比較；采用秩和檢驗對中醫證候療效進行治療終點的組間比較；采用χ2檢驗/Fisher確切概率法對中醫單項癥狀消失率進行組間比較。符合方案分析集(per protocol set，PPS)：包括遵守試驗方案、基線變量沒有缺失、主要變量可以測定、沒有對試驗方案有重大違反的全部受試者。所有統計學分析中均采用PPS分析結果，以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 基線資料 共篩選了1 408例病人，將其中符合納入與排除標準的358例隨機分為血滯通組(144例)、血脂康組(141例)、安慰劑組(73例)。共39例病人提前中止研究，其中血滯通組3例病人和血脂康組4例病人因不良事件中止受試。最終312例病人的數據納入PPS進行分析。詳見圖1。3組在性別、年齡、民族、身高、體重、血脂水平、體質指數、血壓、既往疾病及疾病用藥方面差異均無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。詳見表1。

圖1 病例篩選流程圖

2.2 3組TG變化率比較 治療12周后，3組TG水平均較治療前下降，血滯通組及血脂康組變化值較安慰劑組更明顯，差異均有統計學意義(P<0.05)；血滯通組及血脂康組TG水平變化率及總有效率均優于安慰劑組，差異均有統計學意義(P<0.05)。詳見表2。

表1 3組基線資料比較

表2 3組TG變化率比較

2.3 3組TC、LDL-C及HDL-C變化率比較 治療12周后，血滯通組LDL-C及HDL-C的變化值、變化率和總有效率均優于安慰劑組，HDL-C的總有效率優于血脂康組，差異均有統計學意義(P<0.05)；血脂康組TC及LDL-C的變化值、變化率和總有效率均優于安慰劑組，TC的總有效率優于血滯通組，差異均有統計學意義(P<0.05)。詳見表3。

2.4 3組中醫證候積分比較 治療前3組中醫證候積分比較差異均無統計學意義(P>0.05)；治療后，血滯通組及血脂康組中醫證候積分均較治療前降低，差異均有統計學意義(P<0.05)；血滯通組中醫證候積分變化率及總有效率均優于安慰劑組，差異均有統計學意義(P<0.05)。詳見表4。

表3 3組TC、LDL-C及HDL-C變化率比較

2.5 中醫癥狀消失率比較 治療后，3組主要中醫癥狀較前改善，血滯通組頭重如裹、胸悶及眩暈3項癥狀消失率優于安慰劑組，差異均有統計學意義(P<0.05)。詳見表5。

表4 3組中醫證候積分變化情況比較

治療后積分與本組基線積分比較，①P<0.05；與安慰劑組比較，②P<0.05。

表5 3組中醫癥狀消失率比較 單位：%

2.6 安全性 3組均未見因服藥引起的嚴重肝腎功能異常、肌酸激酶升高及肌痛等不良反應。

3 討 論

根據前期流行病學調查結果，HTG是我國成年人主要血脂異常之一，其患病率高達12.7%[2]。另一項大樣本、多中心的中國血脂異常調查研究(DYSIS)結果顯示，在服用他汀類藥物至少3個月以上的病人中，仍有47.6%的病人伴有HTG和(或)低HDL-C血癥[10]。即使在經高強度他汀類藥物治療后LDL-C控制良好的病人中，持續的HTG仍預示著較高的殘余心血管風險[11]。目前臨床用于降低TG的藥物主要包括貝特類、n-3脂肪酸及煙酸類，但高純度的n-3脂肪酸還未廣泛應用，煙酸類藥物獲益不佳，且會影響糖尿病病人血糖水平[12-13]。臨床上亟須開發和研究新的降低TG藥物，而中醫藥歷史悠久，療效顯著，可能提供新的思路。

古代中醫學文獻中并無明確的“高脂血癥”這一病名，而從病因病機及臨床表現來說，應屬于“膏”“脂”之類。清代張志聰《靈樞集注》明確提出膏脂化生于水谷精微，隨津液輸布全身，濡養肌表，充骨益髓[14]。而在病理狀態下，膏脂輸布轉化利用失常，堆積于血中，在病邪作用下，化為痰濕，瘀阻脈道，使臟腑功能失調。血滯通膠囊是由通陽散結、行氣導滯的薤白提取精制而成，主治高脂血癥。前期研究表明，血滯通膠囊具有降脂、抗血栓形成和抗血小板聚集的作用，對臨床慢性穩定型心絞痛及脂肪肝等疾病療效良好[15-17]。本研究是血滯通膠囊上市后再評價試驗，以提取自紅曲的中成藥血脂康膠囊為陽性對照藥[18]，在前期研究的基礎上探究血滯通膠囊的中醫臨床療效。

本研究結果表明，血滯通膠囊具有較好的調脂作用，在降低TG和LDL-C水平的同時，提高HDL-C水平，尤其是血滯通膠囊相較于血脂康膠囊具有更加顯著的提升HDL-C水平的能力。Meng等[19]研究表明，血滯通膠囊能通過誘導膽固醇逆行轉運(RCT)激活和增加高密度脂蛋白(HDL)來改善高脂飲食喂養ApoE-/-小鼠的血脂異常水平。血滯通組與血脂康組治療后中醫證候積分均較治療前降低，血滯通組在中醫證候積分變化率及總有效率方面均優于安慰劑組；在中醫癥狀消失率方面，血滯通膠囊能明顯改善頭重如裹、胸悶及眩暈3項癥狀。血滯通膠囊及血脂康膠囊均提取自單味中藥，在降脂的同時可改善病人中醫癥狀，提高其生活質量。長期血脂異常，脈道中膏脂與痰濕之邪互結，致氣血不利，壅蔽清道，則見頭重如裹、胸悶及眩暈等癥。血滯通膠囊來源于薤白，具有通陽散結、行氣導滯的功效，故治療后病人以上癥狀均較治療前改善。薤白是藥食兩用植物，安全性好。研究結果也表明，服用血滯通膠囊12周后未見明顯肝腎功能異常及肌痛、肌病等嚴重不良反應。本研究未納入TG≥5.6 mmol/L的嚴重HTG病人，對于血滯通膠囊是否能在常規他汀類藥物治療基礎上進一步改善血脂異常未有探究，未來的研究可以在此改進基礎上，延長隨訪時間，觀察其對心血管剩留風險的改善作用。

綜上所述，血滯通膠囊能降低TG和LDL-C水平，提高HDL-C水平，其中醫臨床療效良好，安全性較好。