自擬方聯(lián)合氟哌噻噸美利曲辛治療冠心病伴焦慮的臨床研究

許靜一

冠心病病程較長(zhǎng)，給人們的健康與生活質(zhì)量帶來(lái)了巨大的影響，其屬于身心疾病，社會(huì)心理因素在該病的發(fā)生、進(jìn)展與轉(zhuǎn)歸中具有重要的作用[1]。有研究發(fā)現(xiàn)，冠心病病人均伴有不同程度的焦慮情緒，發(fā)病期間既有生物因素，也有社會(huì)心理因素，病人易產(chǎn)生復(fù)雜的心理反應(yīng)[2]。氟哌噻噸美利曲辛是治療輕、中度抑郁和焦慮的常用藥物，其可以調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能。然而，有研究發(fā)現(xiàn)，單純氟哌噻噸美利曲辛治療冠心病伴焦慮的效果不佳[3-4]。中醫(yī)學(xué)將冠心病歸于“胸痹”范疇，將焦慮歸于“郁證”范疇，傳統(tǒng)經(jīng)典古籍中也有“十病九郁”記載，認(rèn)為冠心病伴抑郁主要是由于心血瘀阻、情志失調(diào)、勞倦內(nèi)傷所致，故應(yīng)采用活血化瘀、疏肝解郁之法治療[4-5]。本研究結(jié)合臨床經(jīng)驗(yàn)應(yīng)用柴胡、白芍、郁金、丹參、酸棗仁、枳實(shí)、當(dāng)歸等組方而成的自擬方聯(lián)合氟哌噻噸美利曲辛治療冠心病伴焦慮，取得了較滿(mǎn)意的效果。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年2月—2019年2月我院收治的冠心病伴焦慮病人96例。以隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組與研究組，各48例。對(duì)照組，男25例，女23例；年齡40～72(57.64±5.61)歲；冠心病病程1～10(3.51±1.24)年；基礎(chǔ)疾病：高血壓12例，高脂血癥10例，糖尿病8例。研究組，男26例，女22例；年齡40～73(58.54±4.47)歲；冠心病病程1～10(3.63±1.22)年；基礎(chǔ)疾病：高血壓13例，高脂血癥10例，糖尿病8例。兩組性別、年齡、冠心病病程與基礎(chǔ)疾病比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 冠心病診斷符合《內(nèi)科學(xué)》第9版中的標(biāo)準(zhǔn)[6]：具有心前區(qū)疼痛等典型的冠心病癥狀；心電圖呈現(xiàn)心肌缺血特征；經(jīng)冠狀動(dòng)脈造影檢查確診為冠狀動(dòng)脈狹窄，如病人無(wú)典型癥狀和心電圖表現(xiàn)，經(jīng)冠狀動(dòng)脈造影發(fā)現(xiàn)冠狀動(dòng)脈狹窄也可確診。焦慮癥診斷符合《中國(guó)精神障礙分類(lèi)與診斷標(biāo)準(zhǔn)》第3版中的標(biāo)準(zhǔn)[7]：病人符合神經(jīng)癥的特點(diǎn)，即具有一定的人格基礎(chǔ)，沒(méi)有可證實(shí)的器質(zhì)性病變作基礎(chǔ)，6個(gè)月內(nèi)大多數(shù)時(shí)間內(nèi)感到過(guò)度擔(dān)心，在過(guò)去起病常受心理社會(huì)因素的影響；病人對(duì)癥狀感到痛苦和無(wú)能為力；上述癥狀不是因藥物作用引起的。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 病人確診為冠心病伴有焦慮癥；漢密爾頓焦慮量表(HAMA)評(píng)分>18分；病人具有良好的溝通能力；本次研究?jī)?nèi)容已告知病人及其家屬，并已簽署知情同意書(shū)。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 肝腎功能障礙；心內(nèi)膜炎、心肌炎、心臟瓣膜病、心肌病等其他心血管疾病；血液系統(tǒng)疾病；哺乳期與妊娠期女性；認(rèn)知障礙或有精神疾病史。

1.5 方法 兩組均給予常規(guī)藥物方案治療，包括消心痛(天津太平洋制藥有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H12020816)10 mg，口服，每日3次；復(fù)方丹參滴丸(天士力制藥集團(tuán)股份有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字Z10950111)10粒，口服，每日3次；阿司匹林(拜耳醫(yī)藥保健有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字J20130078)100 mg，口服，每晚1次；倍他樂(lè)克(阿斯利康制藥有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字J20050061)12.5 mg，口服，每日2次；辛伐他汀(宜昌東陽(yáng)光長(zhǎng)江藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H20056875)20 mg，口服，每日1次，治療4周。對(duì)照組在常規(guī)藥物治療基礎(chǔ)上應(yīng)用氟哌噻噸美利曲辛(重慶圣華曦藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20153122)，晨起、中午各口服1片(每片中含有0.5 mg鹽酸氟哌噻唑和10 mg鹽酸美利曲新)，治療4周。研究組在對(duì)照組基礎(chǔ)上應(yīng)用自擬方治療，方藥組成：柴胡9 g，白芍30 g，薤白10 g，龍骨30 g，牡蠣30 g，瓜蔞10 g，郁金10 g，合歡花10 g，丹參12 g，酸棗仁20 g，薄荷8 g(后下)，枳實(shí)10 g，當(dāng)歸12 g，炙甘草10 g。以上方藥用水煎煮，分早晚兩次溫服，治療4周。

1.6 觀察指標(biāo)

1.6.1 臨床療效 根據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》聯(lián)合心電圖評(píng)價(jià)兩組臨床療效[8]。顯效：靜息下心電圖指標(biāo)恢復(fù)正常，證候積分減少>70%；有效：靜息心電圖缺血性ST段降低，或治療后主要導(dǎo)聯(lián)T波平坦轉(zhuǎn)直立，或T波倒置變淺>50%，證候積分減少20%～70%；無(wú)效：靜息心電圖無(wú)變化或加重，證候積分減少<30%。總有效率=(顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。

1.6.2 軀體癥狀 分別于治療前、治療后2周、治療后4周應(yīng)用上海交通大學(xué)附屬仁濟(jì)醫(yī)院制定的冠心病軀體化癥狀評(píng)分量表評(píng)定病人軀體癥狀[9]，滿(mǎn)分50分，評(píng)分越高表明癥狀越重。

1.6.3 焦慮情緒 分別于治療前、治療后2周、治療后4周通過(guò)HAMA量表[10]，評(píng)價(jià)兩組治療前后焦慮情緒的變化，HAMA評(píng)分包括14個(gè)項(xiàng)目，采用0～4分5級(jí)評(píng)分法，即無(wú)癥狀計(jì)0分，輕度計(jì)1分，中等計(jì)2分，重度計(jì)3分，極重度計(jì)4分，評(píng)分越高說(shuō)明焦慮癥狀越重。

1.6.4 血漿內(nèi)皮素、一氧化氮(NO)水平 分別于治療前、治療后2周、治療后4周檢測(cè)兩組血漿內(nèi)皮素、NO水平。采集清晨空腹外周靜脈血5 mL，1 000 r/min低速離心10 min，分離血漿，應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定血漿內(nèi)皮素、NO水平。試劑盒購(gòu)自上海美聯(lián)生物科技有限公司，嚴(yán)格按照說(shuō)明書(shū)操作。

1.6.5 不良反應(yīng) 觀察并記錄兩組治療期間的藥物不良反應(yīng)情況。

2 結(jié) 果

2.1 兩組臨床療效比較 研究組治療總有效率為93.75%，對(duì)照組治療總有效率為75.00%，研究組治療總有效率高于對(duì)照組(P<0.05)。詳見(jiàn)表1。

表1 兩組臨床療效比較 單位：例(%)

2.2 兩組治療前后軀體癥狀評(píng)分、HAMA評(píng)分比較 治療前，兩組軀體癥狀評(píng)分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后2周、4周，兩組軀體癥狀評(píng)分、HAMA評(píng)分均較治療前降低，治療后2周、4周研究組軀體癥狀評(píng)分、HAMA評(píng)分低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見(jiàn)表2。

表2 兩組治療前后軀體癥狀評(píng)分、HAMA評(píng)分比較(±s) 單位：分

2.3 兩組治療前后血漿內(nèi)皮素、NO水平比較 治療前兩組血漿內(nèi)皮素、NO水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后2周、4周兩組血漿內(nèi)皮素均較治療前降低，血漿NO均較治療前升高(P<0.05)；治療后2周、4周研究組血漿內(nèi)皮素水平明顯低于對(duì)照組，血漿NO明顯高于對(duì)照組(P<0.05)。詳見(jiàn)表3。

表3 兩組治療前后血漿內(nèi)皮素、NO水平比較(±s)

2.4 兩組治療期間藥物不良反應(yīng)情況比較 治療期間，研究組出現(xiàn)乏力1例，頭暈1例；對(duì)照組出現(xiàn)頭暈1例；兩組不良反應(yīng)癥狀均較輕微，未采取任何干預(yù)措施，自行轉(zhuǎn)復(fù)，未影響后續(xù)治療。兩組肝腎功能、血尿常規(guī)、血壓等常規(guī)檢查項(xiàng)目未見(jiàn)異常。研究組藥物不良反應(yīng)發(fā)生率(4.17%)與對(duì)照組(2.08%)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.344，P>0.05)。

3 討 論

近年來(lái)，隨著臨床對(duì)生物-心理-社會(huì)醫(yī)學(xué)模式認(rèn)識(shí)的加深，發(fā)現(xiàn)冠心病的產(chǎn)生、發(fā)展與心理因素具有密切相關(guān)性[11]。2014年，美國(guó)心臟協(xié)會(huì)回顧性分析了抑郁焦慮癥與冠心病預(yù)后不良病例資料，結(jié)果發(fā)現(xiàn)近20%的急性冠脈綜合征病人存在抑郁焦慮癥狀[12]。有研究發(fā)現(xiàn)，焦慮等不良情緒可以增強(qiáng)體內(nèi)交感神經(jīng)活性，誘發(fā)一系列的生理病理變化，如：脂類(lèi)代謝紊亂、茶酚胺過(guò)量分泌、血管緊張素Ⅱ與促凝物質(zhì)釋放、血壓升高與心率加快等，而其所致的結(jié)果是心肌供氧供血減少，提高了心肌耗氧，繼而誘發(fā)或加重心肌梗死、心絞痛、心律失常等疾病[13-14]。目前，我國(guó)“雙心醫(yī)學(xué)”已在心血管疾病的危險(xiǎn)因素中加入精神心理衛(wèi)生條目，并將其納入心血管疾病的防治體系中。

氟哌噻噸美利曲辛是由美利曲辛與氟哌噻噸組成，其中美利曲辛屬于三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥物，可以抗強(qiáng)制性木僵，提高去甲腎上腺素(NA)與腎上腺素的作用；氟哌噻噸對(duì)腦內(nèi)多巴胺自身調(diào)節(jié)受體具有拮抗作用，繼而對(duì)抗精神病[15]。然而，有研究發(fā)現(xiàn)，單純應(yīng)用氟哌噻噸美利曲辛治療冠心病伴焦慮的整體收效仍有所欠缺[16]。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，冠心病屬于“心痛”“胸痹”的范疇，其病位在心，涉及脾、肝等臟器，發(fā)病與飲食、情緒與勞倦有關(guān)。焦慮屬于“百合病”“臟躁”的范疇，與七情有關(guān)，其病位在肝，涉及脾、心，為肝失疏泄、情志不舒、脾失健運(yùn)、肝郁乘脾、氣血生化乏源、痰濁內(nèi)生、心神失養(yǎng)所致。因此，治療時(shí)應(yīng)以疏肝解郁為基礎(chǔ)，佐以養(yǎng)血活血、降火止痛等法。本研究中研究組采用自擬方聯(lián)合氟哌噻噸美利曲辛治療冠心病伴焦慮，結(jié)果顯示，自擬方聯(lián)合氟哌噻噸美利曲辛治療冠心病伴焦慮優(yōu)于單純應(yīng)用氟哌噻噸美利曲辛治療。這與自擬方中柴胡、白芍、薤白、龍骨、牡蠣等藥理作用有關(guān)。自擬方中柴胡性味苦，微寒，有和解表里、疏肝解郁功效；白芍平肝止痛、養(yǎng)血調(diào)經(jīng)；薤白理氣寬胸，通陽(yáng)散結(jié)；龍骨鎮(zhèn)心安神，平肝潛陽(yáng)；牡蠣鎮(zhèn)靜安神，潛陽(yáng)固澀，軟堅(jiān)散結(jié)；瓜蔞清熱化痰，利氣寬胸，散結(jié)消癰；郁金活血止痛，行氣化疥，清心解郁；合歡花養(yǎng)心健脾，解郁理氣；丹參活血祛瘀，除煩安神，涼血消癰；酸棗仁養(yǎng)血安神，清熱除煩；薄荷提神醒腦；枳實(shí)破氣消積，化痰散痞；當(dāng)歸活血化瘀；炙甘草補(bǔ)脾和胃，益氣復(fù)脈。本研究中研究組治療總有效率高于對(duì)照組(P<0.05)。治療后兩組軀體癥狀評(píng)分、HAMA評(píng)分均低于治療前，且研究組評(píng)分較對(duì)照組降低更明顯(P<0.05)。從中醫(yī)學(xué)病機(jī)理論分析，冠心病伴焦慮主要是由于病人久病導(dǎo)致肝失疏泄，情志不舒，脾失健運(yùn)，肝郁乘脾，氣血生化乏源，痰濁內(nèi)生，心神失養(yǎng)。而研究組自擬方中諸味中藥可以發(fā)揮疏肝解郁、通陽(yáng)散結(jié)、鎮(zhèn)靜安神、益氣復(fù)脈等功效，緩解病人因冠狀動(dòng)脈瘀阻而導(dǎo)致的心肌缺血癥狀，也緩解了病人因情志不舒、脾失健運(yùn)、肝郁乘脾、心神失養(yǎng)所致的焦慮癥狀。

血管內(nèi)皮可以分泌內(nèi)皮素和NO等多種生物學(xué)物質(zhì)以維持血管張力，這一機(jī)制在冠心病、焦慮發(fā)生中起重要作用[17]。當(dāng)病人血管內(nèi)皮遭到破壞后，內(nèi)皮素分泌增加，NO分泌減少，進(jìn)而引起冠狀動(dòng)脈痙攣，加重心肌缺血癥狀，病人全身小動(dòng)脈張力增加也促進(jìn)焦慮的發(fā)生[18-19]。本研究結(jié)果顯示，治療后2周、4周兩組血漿內(nèi)皮素水平均較治療前降低，血漿NO均較治療前升高，治療后2周、4周研究組血漿內(nèi)皮素水平均低于對(duì)照組，血漿NO均高于對(duì)照組，表明研究組療效與內(nèi)皮素降低和NO升高有關(guān)。現(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)，白芍具有擴(kuò)張血管、抗心肌缺血等藥理作用；柴胡具有抗炎、保肝、解熱、鎮(zhèn)痛等功效[20]；薤白能夠促進(jìn)纖維蛋白溶解，降低動(dòng)脈脂質(zhì)斑塊；瓜蔞能擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈，增加冠狀動(dòng)脈血流量[21]；當(dāng)歸則有耐缺氧、補(bǔ)血、保護(hù)心肌細(xì)胞、免疫促進(jìn)等藥理作用[22]。

綜上所述，自擬方聯(lián)合氟哌噻噸美利曲辛治療冠心病伴焦慮可以改善病人的心功能狀況，緩解焦慮癥狀，兩種方案聯(lián)合治療并未增加不良反應(yīng)，安全性較好。