抗宮炎片劑的質量狀況分析及建議

鄔秋萍，吳燕紅，付輝政，姜軍華，許妍

江西省藥品檢驗檢測研究院，國家藥品監督管理局中成藥質量評價重點實驗室，江西省藥品與醫療器械質量工程技術研究中心，南昌 330029

抗宮炎片現收載于《中國藥典》2015 年版一部，為婦科類止帶劑下清熱化濕藥，由廣東紫珠干浸膏、益母草干浸膏、烏藥干浸膏三味藥組成，具有清熱，祛濕，化瘀，止帶之功效［1］。臨床用于濕熱下注所致的帶下病，癥見赤白帶下、量多臭味，宮頸糜爛見上述癥候者［2］。抗宮炎分散片由抗宮炎片改劑型研制而來，現行標準為原國家食品藥品監督管理局注冊標準。

本次國家藥品抽檢共抽取145 批次樣品，包括片劑133 批次，分散片12 批次，涉及批準文號12個（占總批準文號80%）、生產企業9 家（占總生產企業81.8%），覆蓋31 個省、自治區、直轄市，其中生產企業16 批、經營企業117 批、醫療機構12 批。首先，對不同抽樣環節的制劑進行法定檢驗，再以原料藥和制劑的質量問題為導向，在參考文獻的基礎上［3-5］，圍繞真實性、有效性、均一性等方面對抗宮炎片劑開展探索性研究，對現行質量標準進行補充完善，從而對抗宮炎片劑的整體質量進行客觀評價，并為該制劑的監督管理和質量標準提高提供參考。同時，希望存在問題的相關企業通過評價性抽檢結果的反饋信息，了解自身產品質量現狀，持續地改進和提高產品質量。

1 儀器與試藥

SHIMADZU LC-20AT 高效液相色譜儀（Labsolution 工作站，PDA 檢測器）；Sartorius BSA 124S-CW 電子天平；Sartorius BS 223S 電子天平；Sartorius BT 25S 電子天平。

對照藥材烏藥（批號121096-201405）、益母草（批號120912-201008）及對照品去甲異波爾定（批號111825-201402，含量以95.7%計）、連翹酯苷B（批號111811-201002，含量以93.9%計）、金石蠶苷（批號111812-201303，含量以96.9%計）、鹽酸水蘇堿（批號110712-201513）均購自中國食品藥品檢定研究院。硅膠G 薄層板購于青島海洋化工廠分廠，中性氧化鋁購于國藥集團化學試劑有限公司，超純水為Milli-Q Direct16 超純水儀制備，乙腈為色譜純，其他試劑均為分析純。

2 法定標準檢驗

2.1 檢驗標準

抗宮炎片現行標準為《中國藥典》2015 年版一部，抗宮炎分散片現行標準共3 個，本次抽檢僅涉及其中2 個標準，執行標準檢驗項目各不相同，詳見表1。

表1 抗宮炎片劑的現行質量標準

2.2 標準檢驗結果

對9 家生產企業共145 批次樣品，按法定標準檢驗性狀、鑒別、檢查及含量測定等項目，結果143批次合格（合格率為98.6%），2 批次抗宮炎片不合格（不合格率為1.4%），不合格樣品涉及D 和F 兩家企業各1 批樣品，不合格項目均為連翹酯苷B 含量不合格，由表2 可以看出，不同生產企業連翹酯苷B 和金石蠶苷含量測定結果差異較大，表明不同生產企業投料用的廣東紫珠干浸膏質量差異較大。

2.3 標準評價

對法定標準檢驗結果進行分析，發現執行標準較多，檢驗項目不統一；項目設置不合理、不完善，如抗宮炎分散片（標準YBZ03152009）中僅測定鹽酸水蘇堿的含量，對君藥廣東紫珠未進行定量控制，可能存在偽品投料情況，且未設置烏藥的TLC 鑒別項和含量測定項，難以有效控制烏藥的質量；檢測指標專屬性差，如抗宮炎分散片（標準YBZ03152009）設置了鹽酸水蘇堿的TLC 鑒別和含量測定項，但鹽酸水蘇堿為廣東紫珠和益母草共有成分［6,7］，而未設置益母草專屬性定性或定量測定項目，難以對益母草質量進行有效控制。

3 探索性研究及分析

3.1 有效性研究

3.1.1 烏藥薄層色譜鑒別的修訂/增訂及統一烏藥理氣止痛，為方中之佐藥，抗宮炎片及分散片（標準YBZ07532009）中設置了烏藥的薄層鑒別項，但兩個標準方法不一致，故參照藥典標準對其方法進行了修訂統一。具體方法如下：取本品適量，包衣片除去包衣，研細，取3 g，加甲醇25 mL，加熱回流30 min，濾過，濾液蒸干，殘渣加水20 mL，加熱使溶解，用三氯甲烷振搖提取2 次，每次20 mL，合并三氯甲烷液，蒸干，殘渣加乙酸乙酯1 mL 使溶解，作為供試品溶液。另取烏藥對照藥材2 g，加水煎煮30 min，離心，取上清液濃縮至約20 mL，自“用三氯甲烷振搖提取2 次”起，同法制成對照藥材溶液。照薄層色譜法（中國藥典2015 年版四部通則0502）試驗，吸取供試品溶液20 μL、對照藥材溶液4 μL，分別點于同一硅膠G 薄層板上，以環己烷-乙酸乙酯-甲酸（20∶20∶1）為展開劑，展開，取出，晾干，置紫外光燈（365 nm）下檢視。供試品色譜中，在與對照藥材色譜相應的位置上，應顯相同顏色的熒光斑點。按上述方法進行檢驗，結果145 批次樣品中10 批次抗宮炎分散片未檢出烏藥，不合格率為6.9%，且10 批次樣品均來自生產廠家H。

3.1.2 益母草的薄層色譜鑒別的修訂/增訂及統一益母草為方中臣藥，抗宮炎片及分散片（標準YBZ03152009）中設置了以鹽酸水蘇堿為對照的薄層鑒別項，但鹽酸水蘇堿為廣東紫珠和益母草的共有成分，專屬性不強，故參照文獻［8］新建了以益母草對照藥材和鹽酸水蘇堿對照品為指標的薄層鑒別方法，并對其方法進行了統一。具體方法如下：取本品適量，包衣片除去包衣，研細，取2 g，加乙醇50 mL，超聲處理30 min，濾過，濾液加在中性氧化鋁柱（100～200 目，5 g，內徑為2 cm）上，用乙醇20 mL 洗脫，收集洗脫液，蒸干，殘渣加乙醇5 mL 使溶解，作為供試品溶液。取益母草對照藥材1 g，加水100 mL 煎煮30 min，濾過，濾液蒸干，殘渣加乙醇10 mL使溶解，按供試品溶液的制備方法，取乙醇液自“加在中性氧化鋁柱……”起操作，制成對照藥材溶液；另取鹽酸水蘇堿對照品，加乙醇制成每1 mL 含2 mg 的溶液，作為對照品溶液。照薄層色譜法（中國藥典2015 年版四部通則0502）試驗，吸取供試品溶液、對照藥材及對照品溶液各10 μL，分別點于同一硅膠G 薄層板上，以乙酸乙酯-無水乙醇-甲酸（3∶2∶2）為展開劑，展開，取出，晾干，在105℃加熱10 min 使薄層板上殘留甲酸完全揮盡，放冷，噴以稀碘化鉍鉀試液-1%三氯化鐵乙醇溶液（3∶2）后立即冷風吹干。供試品色譜中，在與對照藥材和對照品色譜相應的位置上，應顯相同顏色的斑點。按上述方法進行檢驗，結果145 批次樣品均檢出益母草和鹽酸水蘇堿，合格率為100%。

3.1.3 廣東紫珠中連翹酯苷B 和金石蠶苷的含量測定廣東紫珠為方中君藥，連翹酯苷B 和金石蠶苷為其主要活性成分［9］，此次被抽樣品中，僅抗宮炎片設置了連翹酯苷B 和金石蠶苷的含量測定，分散片僅一個標準設置了紫珠苷（連翹酯苷B）的含量，但提取方法各異，限度差異也較大。因此，參照抗宮炎片標準對抗宮炎片劑中連翹酯苷B 和金石蠶苷的含量測定方法及其限度進行了修訂統一。抗宮炎分散片的限度根據處方量折算，暫擬定為連翹酯苷B 不得少于2.0 mg/片（廠家H）和3.0 mg/片（廠家I）；金石蠶苷不得少于1.0 mg（廠家H）和1.5 mg/片（廠家I）。經檢驗：133 批次抗宮炎片樣品中有2 批次不合格，12 批次抗宮炎分散片樣品全部不合格，尤其是H 廠家的抗宮炎分散片均未檢出連翹酯苷B 和金石蠶苷，抗宮炎片劑總合格率為90.3%，各企業測定結果見表2。

表2 不同企業連翹酯苷B和金石蠶苷含量測定結果 mg/片

12 批次抗宮炎分散片樣品均低于擬定限度，分析原因為H 廠家生產的分散片現行標準中廣東紫珠僅設有薄層鑒別而未設有連翹酯苷B 和金石蠶苷含量控制項，造成法定標準檢驗與探索性研究結果不一致，說明法定標準廣東紫珠薄層鑒別方法專屬性不強，無法控制本品的質量，導致生產企業可能使用了廣東紫珠藥材混淆品投料生產。I 廠家生產的分散片，現行標準中僅設有連翹酯苷B 的含量測定，但法定標準檢驗與探索性研究結果不一致，原因為法定標準限度比按《中國藥典》2015 年版一部抗宮炎片處方量折算的擬定限度低1 倍，兩種方法前處理又不一致，且法定標準未對金石蠶苷進行控制。

3.1.4 烏藥中去甲異波爾定的含量測定烏藥主要含有揮發油、異喹啉生物堿及呋喃倍半萜及內酯等化學成分，其中生物堿類成分為其主要活性成分，現代藥理學研究表明其具有抗菌、抗病毒、抗炎鎮痛、抗腫瘤、抗氧化等廣泛的藥理活性［10,11］。原標準無烏藥含量測定項，處方中烏藥干浸膏是烏藥藥材經水提取得到，研究表明其主要成分以異喹啉生物堿去甲異波爾定為主［12］，為更好地控制抗宮炎制劑中烏藥質量，參照《中國藥典》2015 年版一部烏藥藥材中去甲異波爾定的含量測定方法，新建了抗宮炎片劑烏藥中去甲異波爾定的HPLC 含量測定方法，并對其限度按制劑處方量進行了統一。

《中國藥典》2015 年版一部烏藥的限度為“含去甲異波爾定不得少于0.40%”，烏藥干浸膏為水煎煮液濃縮制備而成，根據企業調研得知烏藥實際生產中去甲異波爾定轉移率在10～20%之間，故轉移率按10%計，暫擬定抗宮炎片限度為規格（1）和（2）分別不得少于0.28 mg/片和0.56 mg/片，分散片限度為廠家H、I 分別不得少于0.28 mg/片、0.42 mg/片。按新建的含量測定方法檢驗，結果133 批抗宮炎片樣品僅14 批合格，119 批不合格，不合格率高達89.5%；12 批分散片樣品僅2 批合格，其余10 批樣品中均未檢出去甲異波爾定，含量為0，不合格率高達83.3%。各企業含量測定結果見表3。

表3 不同企業去甲異波爾定含量測定結果

由表3 結果分析，133 批次抗宮炎片119 批次不合格，涉及5 家生產企業，D 廠家和E 廠家不合格率均為100%，C 廠家不合格率達97.8%，A 廠家和G 廠家全部樣品均合格。從133 批片劑7 家生產企業的箱式圖（詳見圖1）看，不同企業樣品及同一企業不同批次樣品中去甲異波爾定含量差異均較大。說明同一企業和不同企業間所用烏藥藥材原料質量參差不齊。12 批次分散片中10 批次不合格且均未檢出去甲異波爾定，不合格樣品均來自H 廠家，說明該企業所用烏藥藥材原料不正確或未投料生產。

圖1 不同企業抗宮炎片去甲異波爾定含量分布箱式圖

3.2 整體質量控制研究

前面已建立的廣東紫珠和烏藥干浸膏含量測定方法，但僅針對個別指標成分，為了進一步對抗宮炎片劑的整體質量進行控制，參照《中國藥典》2015 年版一部抗宮炎片標準中指紋圖譜的方法，建立了抗宮炎片劑的指紋圖譜方法。

結果145 批次樣品涉及9 家企業，除H 廠家生產的10 批抗宮炎分散片未檢測到廣東紫珠特征成分連翹酯苷B 和金石蠶苷，同時未檢出烏藥中特征成分去甲異波爾定外，其它樣品均合格。不同企業間、同一企業不同批次之間相似度在0.91～0.99之間。提示：各企業所用原料質量差異大，同一企業不同批次間差異顯著。

4 討論

4.1 總體評價

綜合上述檢驗結果進行分析，抗宮炎片劑總體質量一般，按法定標準檢驗，145 批次樣品2 批次連翹酯苷B 不合格，合格率為98.6%，但按探索性研究方法進行檢驗，僅有14 批次抗宮炎片合格，抗宮炎分散片全部不合格，合格率僅為9.7%。

4.2 主要問題及原因分析

綜合法定檢驗和探索性研究結果，發現抗宮炎片劑主要存在以下幾方面問題：首先，發現存在原料未投料或使用混淆品投料的重大問題，如H 廠家生產的10 批次樣品均未檢測到廣東紫珠和烏藥的特征成分，可能原因為廣東紫珠使用大葉紫珠、裸花紫珠等混淆品投料，該企業所用烏藥藥材原料不正確或可能未投料生產。其次，現行質量標準較多且不統一，部分標準檢驗項目設置不完善，檢測指標專屬性差、設置不合理，含量限度設置不合理等。第三，原藥材存在非藥用部位投料的問題，如烏藥使用莖枝，質老、不成紡錘狀的直根等非藥用部位投料，研究發現9 家生產企業僅3 家企業烏藥中特征成分去甲異波爾定含量全部合格，4 家企業全部樣品均不合格。

4.3 建議

基于以上發現的問題，提出以下建議：建議完善抗宮炎片劑質量標準，建立以益母草對照藥材為指標的專屬性薄層鑒別方法，增加烏藥中去甲異波爾定的含量測定項，統一修訂抗宮炎片劑中烏藥、益母草的薄層鑒別及廣東紫珠、烏藥的含量測定項，加強整體質量控制；建議有關監管部門對涉嫌違法違規生產的企業留樣進行核查；建議政府加強企業GMP 核查中原藥材的監查，引導、規范企業生產，企業加強對中藥材及飲片專業鑒定人才的培養，提高從業人員的業務素質，從源頭防止劣質藥材；建議企業建立廣東紫珠和烏藥GAP 種植基地。