艾拉莫德聯合甲氨蝶呤治療類風濕性關節炎的臨床效果

蘇暉瑩，王振杰，郭培霞

(濮陽市人民醫院 風濕免疫科，河南 濮陽 457000)

類風濕性關節炎(rheumatoid arthritis，RA)屬于慢性自身免疫性疾病，難以治愈，若未規范治療，可造成關節功能喪失，嚴重危害健康和影響生活[1]。甲氨蝶呤作為RA治療的錨定藥物，無論RA處于何種階段，其均為治療必選，可單用，但效果欠佳，近年臨床均以其為聯合用藥的基礎用藥[2]。艾拉莫德是新型國家二線抗風濕藥，可抑制炎癥細胞因子或免疫球蛋白，達到抗炎與免疫調節的作用。本研究將艾拉莫德與甲氨蝶呤聯合應用，探討其在RA中的療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2018年2月至2019年7月濮陽市人民醫院收治的91例RA患者，按照隨機數表法分為對照組和研究組。對照組45例，男7例，女38例；年齡25～69歲，平均(46.38±10.45)歲；病程3個月～7 a，平均(3.61±1.66)a。研究組46例，男9例，女37例；年齡26～67歲，平均(44.89±9.40)歲；病程6個月～8 a，平均(4.01±1.74)a。兩組一般資料(性別、年齡、病程)比較，差異無統計學意義(P>0.05)。

1.2 選取標準(1)納入標準：①結合美國風濕病學院(ACR)分類標準、實驗室及MRI檢查確診為RA，患者至少出現關節腫脹3個、關節壓痛5個，晨僵持續超過1 h(至少持續6周)，紅細胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate，ESR)≥28 mm·h-1；②臨床資料完整；③簽署知情同意書。(2)排除標準：①妊娠期、哺乳期女性或近期受孕、受育者；②大量飲酒史者；③合并肝功能異常者；④合并免疫缺陷、內分泌系統疾病、未控制感染、胃腸道疾病者；⑤認知障礙者。

1.3 治療方法

1.3.1常規治療 兩組均根據患者情況接受鈣劑、護胃、維生素D、葉酸等常規對癥治療，允許服用1種非甾體抗炎藥，塞來昔布膠囊(國藥準字J20140072，G.D.Searle LLC)，口服，每次0.2 g，每日2次，及(或)小劑量糖皮質激素，潑尼松(國藥準字H22023003，吉林菲諾制藥有限公司)，每日用量≤10 mg，禁止使用其他抗風濕藥、生物制劑。

1.3.2對照組 接受甲氨蝶呤(國藥準字H22022674，通化茂祥制藥有限公司)治療，初始劑量為10 mg，每周口服1次，1個月后加至12.5 mg，每周1次。

1.3.3研究組 接受艾拉莫德(國藥準字H20110084，海南先聲藥業有限公司)聯合甲氨蝶呤治療。早、晚飯后口服艾拉莫德，每次25 mg，每日2次；甲氨蝶呤用藥方法同對照組。兩組均服藥24周。

1.4 觀察指標(1)療效。根據ACR標準[3]評估ACR20、ACR50、ACR70改善率，分別為以28個關節計算腫脹計數、壓痛計數中有20%、50%、70%改善，并合下列5項中至少3項改善20%、50%、70%，5項：患者整體評估、健康評估問卷、醫生整體評估、患者疼痛評估、急性期反應物[C反應蛋白(C reactive protein，CRP)、ESR]。(2)血清ESR和類風濕因子(rheumatoid factor，RF)。采集治療前后兩組空腹靜脈血，離心取上清液，以免疫比濁分析儀測定血清RF水平，以全自動動態血沉儀測定血清ESR水平。(3)炎癥因子。使用酶聯免疫吸附測定法測定血清白介素-6(interleukin-6，IL-6)，以免疫比濁法測定血清超敏C反應蛋白(hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP)。(4)不良反應，包括口腔炎、惡心/嘔吐、轉氨酶升高、白細胞減少。

2 結果

2.1 療效兩組治療期間各脫落1例。研究組ACR20改善率、ACR50改善率高于對照組(P<0.05)；兩組ACR70改善率比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組療效比較[n(%)]

2.2 血清ESR和RF水平治療前，兩組血清ESR及RF水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，研究組血清ESR及RF水平低于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 治療前后兩組血清ESR及RF水平比較

2.3 炎癥因子治療前，兩組血清IL-6及hs-CRP水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，研究組血清IL-6及hs-CRP水平較對照組降低(P<0.05)。見表3。

表3 兩組治療前后血清IL-6及hs-CRP水平比較

2.4 不良反應研究組發生口腔炎2例，惡心/嘔吐4例，轉氨酶升高3例，白細胞減少2例，不良反應發生率為24.44%(11/45)；對照組發生口腔炎2例，惡心/嘔吐4例，轉氨酶升高2例，白細胞減少1例，不良反應發生率為20.45%(9/44)。兩組不良反應發生率比較，差異無統計學意義(χ2=0.203，P=0.652)。

3 討論

RA病程漫長，易復發，致殘率高，可能與自身免疫、感染、遺傳等有關，但目前對RA的病因研究尚處于探索階段，臨床無特效治療藥物。臨床治療RA方案包括非甾體抗炎藥、小劑量激素、鈣劑、生物制劑等。為控制病情發展、抑制骨破壞進展，聯合用藥成為臨床治療的主流趨勢。

甲氨蝶呤通過競爭性與二氫葉酸還原酶結合，阻止二氫葉酸轉換成四氫葉酸，抑制DNA合成，還可抑制T淋巴細胞增殖，阻礙滑膜浸潤，從而發揮抗炎、免疫抑制作用，治療RA的效果在臨床得到廣泛認可，常作為聯合用藥中的基礎藥物[4]。有研究在甲氨蝶呤應用基礎上聯合艾拉莫德治療RA，可明顯提高治療有效率，降低CRP、ESR等水平[5]。艾拉莫德通過抑制γ-干擾素、白介素-1(interleukin-1，IL-1)、腫瘤壞死因子-α(tumour necrosis factor-α，TNF-α)及免疫球蛋白M(immunoglobulin M，IgM)、免疫球蛋白G(immunoglobulin G，IgG)等的產生，發揮抗炎與免疫調節效果；可通過促進骨生成核心成骨細胞特異性轉錄因子Osx表達，以促成骨細胞生成，發揮骨合成作用[6]。本研究將艾拉莫德聯合甲氨蝶呤應用于RA患者，結果顯示，治療后研究組ACR20、ACR50改善率高于對照組，血清ESR及RF水平低于對照組，說明艾拉莫德聯合甲氨蝶呤可增強治療效果，有效降低血清ESR及RF水平。ESR、RF是RA患者疾病活動的重要參考指標，ESR升高與炎癥因子增加有關，RF是一種抗變形IgG抗體，將艾拉莫德、甲氨蝶呤聯合后可從不同途徑發揮作用，有效控制患者病情，調節RA患者機體主要表達因子血清ESR、RF水平。兩組不良反應發生率無明顯差異，說明增加艾拉莫德也未明顯增加口腔炎、白細胞減少等不良反應發生率，安全性好。

本研究為論證兩者聯合在炎癥因子表達方面的作用，引入IL-6、hs-CRP因子。IL-6雖無法直接刺激軟骨細胞、滑膜成纖維細胞產生前列腺素E，但在RA患者機體中可誘導TNF-α、IL-1等炎癥因子刺激成纖維細胞而產生前列腺素E，加重RA病情進展；hs-CRP在正常人體外周血中濃度低，但RA患者關節活動性增高，可導致hs-CRP升高，激活補體系統產生炎癥介質，加重炎癥反應[7-8]。將艾拉莫德聯合甲氨蝶呤應用于RA患者后發現研究組血清IL-6及hs-CRP水平較對照組降低，說明兩者聯合有減輕炎癥因子水平的作用。

綜上，對RA患者應用艾拉莫德聯合甲氨蝶呤治療，可提高治療效果，降低血清ESR及RF水平，減輕機體炎癥反應，且未明顯增加不良反應。