以MRI為參照評價乳腺X線攝影的病灶檢出效能

高楊，席曉旭，李夢露，邢寧，程流泉*

作者單位：

1. 解放軍總醫院第一醫學中心，北京 100853

2. 南華大學附屬長沙中心醫院，長沙410005

數字乳腺X線攝影(digital X-ray mammography，DMG)是乳腺疾病的首選篩查措施，在歐美國家的循證醫學數據表明[1-4]，DMG篩查可以顯著降低乳腺癌的致死率。篩查的統計學指標主要是經病理證實后的真陽性率(敏感性)和假陽性率，由于大量的DMG上“陰性”病例并未能得到病理證實，由此計算的特異性和假陰性率都存在統計的偏差。使用MRI檢查可以為這些高估或低估的病變提供了可靠的證實途徑。有鑒于此，本研究將DMG進行獨立前瞻性評估(the prospective BI-RADS categorization of DMG，pDMG)和結合MRI的回顧性評估(the retrospective BI-RADS categorization of DMG，rDMG)，比較DMG判讀的一致性，比較DMG和MRI在乳腺病灶檢出能力。

1 材料與方法

1.1 研究對象

回顧性檢索2015年1月至2018年3月解放軍總醫院PACS數據庫內同時具有乳腺MRI和DMG檢查的患者，兩者檢查時間相差不超過3個月且期間無手術或藥物等治療干擾，共計獲得連續316例患者，年齡19～85歲，平均(46.98±9.86)歲。

1.2 設備與方法

DMG采用西門子全視野數字化乳腺X線攝影機，標準四投照位，全自動數字曝光。MRI掃描采用通用電氣(GE) 3.0 T磁共振儀，8通道乳腺專用線圈。檢查序列包括：(1) FSE T2WI，STIR或IDEAL脂肪抑制，TR 4600～5000 ms，TE 68～85 ms，矩陣320×256。(2)平面回波擴散加權成像(echo-planar imaging diffusionweighted imaging，EPI-DWI)：STIR脂肪抑制，TR 5000～8000 ms，TE 60～85 ms，b=0、1000 s/mm2，矩陣：128×128。FSE T2WI和EPI-DWI均為橫軸位匹配定位，FOV 32 cm×32 cm，掃描層厚4 mm，層間距1 mm，層數：36。(3) VIBRANT-T1WI序列，用動態增強乳腺容積成像(volume imaging for breast assessment，VIBRANT)序列去除脂肪抑制選項，掃描參數與下述的動態增強一致。(4)動態增強VIBRANT序列：TR 4.5～4.8 ms，TE 2.2～2.4 ms，FOV 32 cm×32 cm，矩陣320×320，層厚1 mm；連續采集6個時相，每個時相掃描時間為120 s，從第二個時相掃描開始以0.2 mmol/kg劑量用高壓注射器經手背靜脈注入釓對比劑，注射速度為2 ml/s，之后以同樣的注射速度注入等量生理鹽水沖洗導管內殘留對比劑。

1.3 影像與病理評估

DMG的評估分成前瞻性和回顧性兩個部分，前瞻性評估(prospective，簡稱pDMG)由多名合格的放射科診斷醫師獨立完成醫療報告，不受MRI的影響；回顧性評估(retrospective，簡稱rDMG)由2名研究者在參照pDMG分類和MRI圖像的條件下重新進行評價并達成一致意見。MRI的評估由多名合格的放射科醫師獨立完成乳腺成像報告和數據系統(breast imaging reporting and data system，BI-RADS)分類。DMG和MRI分類評估均按照美國放射學會(American College of Radiology，ACR)第五版的BI-RADS[5]要求進行。數據清洗處理時，在pDMG報告中如果報告“未見異?！倍狈Ψ诸惖难a充為“Ⅰ類”，無病灶描述且未報告分類的作為“Ⅰ類”，有病灶描述而無分類的作為“0類”；rDMG評估時強制要求進行Ⅰ～Ⅴ的分類評估而不得缺失。DMG的影像表現劃分為“鈣化、腫塊、不對稱密度”3個類別，結構扭曲納入不對稱密度計算，由回顧性分析的2名醫師達成一致意見。MRI的影像表現劃分為乳腺實質背景強化(background parenchymal enhancement，BPE)、點狀強化、腫塊和非腫塊強化。中等程度以及以下的對稱分布的BPE劃分為Ⅰ類，重度BPE劃分為Ⅱ類，不典型非對稱分布的重度BPE劃分為Ⅲ類或納入非腫塊強化；單發或者多發點狀強化、腫塊和非腫塊強化依據BI-RADS推薦標準進行分類。同樣，FGT的分型也根據BI-RADS分為以下四種類型：致密型、多量腺體型、少量腺體型、疏松脂肪型。

1.4 數據處理與分析

由于MRI和DMG在空間位置上未能完全匹配，本研究以單側乳腺作為計數單位，單側乳腺的多發病灶計數為1個病灶以最高分類納入統計。用Microsoft Excel表格收集整理數據，用IBM SPSS Statistics 19對BI-RADS分類的有序變量進行Spearman相關性分析，計數率的計算和比較使用卡方檢驗。

2 結果

2.1 pDMG和rDMG分類的一致性比較

pDMG和rDMG分類一致性的比較見表1。pDMG共報告了33個0類和236個Ⅱ～Ⅴ類病灶，rDMG共報告334個Ⅱ～Ⅴ類病灶。pDMG和rDMG對病灶的BIRADS 分類(Ⅱ～Ⅳ)的一致性為69.66% (163/234)，使用定序變量分析的Spearman相關系數r=0.813，P＜0.05；摒除0類和共同劃分為Ⅰ類的數據，良性(Ⅱ+Ⅲ)、惡性(Ⅳ+Ⅴ)分類的一致性為82.90% (257/310)，Kappa=0.63，P＜0.05。

表1 前瞻性與回顧性DMG評價的一致性比較Tab. 1 Comparison of the prospective and retrospective DMG reading

表2 pDMG與MRI評價的一致性比較(病灶個數)Tab. 2 Comparison between the prospective DMG and MRI reading (lesion count)

表3 rDMG與MRI評價的一致性比較(病灶個數)Tab. 3 Comparison between the retrospective DMG and MRI reading (lesion count)

表4 rDMG BI-RADS分類的主要影像特征依據(病灶個數)Tab. 4 Summery of DMG features and their BI-RADS catrgory (lesion count)

2.2 DMG與MRI在病灶檢出與BI-RADS分類的比較

在病灶檢出率方面，pDMG、rDMG與MRI之間的比較分別見表2、3。以MRI檢出的405個Ⅱ～Ⅴ類病灶為參照，pDMG有122個病灶未檢出，19例pDMG報告的病灶MRI未見異常(未報告或報告為Ⅰ類)。rDMG有68個病灶未檢出，rDMG報告的病灶中，有10例rDMG報告的病灶MRI未見對應的報告。如果以MRI報告的病灶數量為參照，pDMG的檢出率66.42% (269/405)，rDMG檢出率74.81% (303/405)。

在BI-RADS分類一致性方面，pDMG和MRI對病灶Ⅱ～Ⅴ分類評價的一致性為36.41% (79/217)，使用定序變量的Spearman相關系數r=0.435，P＜0.05；摒除0類、未報告的病灶、共同劃分為Ⅰ類的數據，良性(Ⅱ+Ⅲ)、惡性(Ⅳ+Ⅴ)分類的一致性為66.30% (179/270)，Kappa=0.316，P＜0.05。rDMG和MRI對病灶Ⅰ～Ⅴ分類評價的一致性為44.22% (134/303)，使用定序變量的Spearman相關系數r=0.546，t=11.316，P＜0.05；摒除未報告的病灶、共同劃分為Ⅰ類的數據，良性(Ⅱ+Ⅲ)、惡性(Ⅳ+Ⅴ)分類的一致性為80.39% (287/357)，Kappa=0.56，P＜0.05。使用定序變量的Spearman相關系數r=0.546，t=11.316，P＜0.05。

表5 MRI BI-RADS分類的主要影像特征依據(病灶個數)Tab. 5 MR imaging findings and their BI-RADS catrgory(lesion count)

表6 DMG和MRI影像特征的交叉表現表現(病灶個數)Tab. 6 The relationship between DMG features and MR imaging findings (lesion count)

2.3 病灶影像特征的比較

表4、5分別列舉rDMG和MRI不同BI-RADS分類病灶的影像表現。在DMG影像特征中，鈣化(單純鈣化、不對稱密度+鈣化、腫塊+鈣化)占57.49% (192/334)；腫塊(伴有或不伴有鈣化)占37.43 (125/334)，不對稱密度(伴有或不伴有鈣化) 22.75% (76、334)。以Ⅳ+Ⅴ類為惡性，Ⅰ+Ⅱ+Ⅲ為良性，鈣化的存在并未對腫塊或不對稱密度的定性判斷產生影響，使用Pearson卡方檢驗結構扭曲和腫塊的卡方值分別為χ2=0.487，P=0.485和χ2=1.599，P＜0.206。在MR圖像上，67個BPE和66個點狀強化病灶被評價為Ⅱ或Ⅲ類，兩者占報告病灶的32.84% (133/405)。

表6列舉了rDMG和MRI影像特征的交叉表現。有93個MRI顯示的點狀強化、腫塊和非腫塊強化DMG未給出明確描述，有32個DMG描述的病灶MRI未給出明確描述，MRI上73個BPE在DMG上的表現包括有或者沒有鈣化的不對稱密度或腫塊。DMG的腫塊與MRI的腫塊相對于其他的非腫塊描述之間沒有一一對應的關系(圖1～10)，兩個定性變量之間的Kappa值為0.251，P＜0.05。

2.4 纖維腺體類型評估的一致性比較

纖維腺體類型按照病例數量計算。在DMG上，致密型105例(33.2%)，多量腺體型147例(46.5%)，少量腺體型41例(13%)，疏松脂肪型23例(7.3%)；其中致密型與多量型占79.7%。在MRI上：致密型145例(45.9%)，多量腺體型118例(37.3%)，少量腺體型27例(8.5%)，疏松脂肪型26例(8.2%)；其中致密型與多量型占83.2%。統計分析列聯相依系數(contingency coefficient) 0.817，P＜0.05，DMG與MRI分類比較一致。

3 討論

很多研究比較了乳腺X線攝影、MRI及超聲對乳腺疾病的診斷效能，雖然不同的研究者之間得出的結論不盡相同，但一致認為DMG應作為乳腺疾病的首選篩查手段[6-9]。但是，近年來大量的循證醫學數據也證明，DMG的假陽性率帶來不必要的過度處理和引發焦慮。本研究利用MRI為參照，對DMG檢出病灶的能力進行了前瞻性和回顧性的比較評估。在常見的乳腺疾病檢查程序中，只有DMG篩查有陽性發現的會進入后續的診斷程序，推薦MRI或者超聲檢查，并在后續的檢查或活檢得到確認或排除；而對于DMG篩查陰性的患者缺乏進一步的證實，尤其對于被致密型和多量型腺體遮蔽的病灶，很容易成為漏診的對象。MRI的推廣使用為DMG提供了驗證措施。

3.1 pDMG和rDMG檢出病灶和判讀的一致性比較

本研究在檢出病灶方面，pDMG和rDMG分別檢出269 (包含不能分類的0類)和334個病灶，以MRI檢出的405個病灶為參照，兩者的檢出率分別為66.42%和82.90%。rDMG的檢出率明顯高于Skaane等[10]認為的54.1%和Warner等[11]認為的25%～59%，可能是由于rDMG有MRI的協同，有助于發現病變，且強制取消了0類的判斷。需要說明的是，由于DMG和MRI的差別導致無法在病灶的具體數量和位置之間形成完全一一對應的關系，本研究實際是以單側乳腺水平而不是以病灶的數量為計算單位，在MRI上單側乳腺多發病灶是很常見的，因此這個數據并不能準確代表病灶數量上的檢出率。在BI-RADS分類一致性上，pDMG和rDMG的分類診斷69.66%是一致的，兩者之間的相關系數為0.813；在良惡性分類上，兩者的一致性為82.90%，Kappa=0.63，不同閱讀者之間的一致性比較接近。而Marino等[12]的研究認為，DMG不同的評價者之間一致性中等，Kappa=0.554；差別在于本研究中rDMG并非完全獨立判斷，而是受到pDMG和MR圖像的雙重影響，使得本研究的一致性偏高。

3.2 DMG與MRI判讀的一致性比較

大多數的診斷試驗研究都是以病理結果作為參照標準來計算DMG和MRI獨立或聯合其他方法診斷乳腺病變的敏感性、特異性、陽性預測值、陰性預測值[13-15]。Raikhlin等[15]認為MRI的敏感性(92.0%)在統計學上高于DMG (30.8%)，而特異性較低(MRI 85.9%，DMG 96.8%)。

一致性研究主要是DMG或MRI與病理結果的一致性，如Santamaria等[16]的研究指出DMG導管內乳頭狀瘤范圍的判斷與病理結果的一致性較差(k=0.220)，而MRI (k=0.452)或MRI聯合DMG (k=0.439)與病理的一致性較好；Shin等[17]研究了DMG、MRI及超聲對晚期或炎性乳癌新輔助化療后殘存腫瘤的大小和反應方面的相對準確性，認為MRI與病理的一致較其他兩種檢查好。這些研究給予臨床一定的指導意義，然而會遺漏因未能獲得病理證實而未能納入統計的相關病例/病灶，導致特異性和假陰性率存在統計上的偏差，這也是本研究所關注的“未納入統計”的病灶。因此本研究著重于分析DMG與MRI之間的一致性。無論是BI-RADS的多階分類還是良惡性二階分類，DMG和MRI之間的相關性或一致性都不是很高，即使是rDMG與MRI進行了交叉確認，對良惡性判斷的Kappa值僅為0.56。如果納入MRI檢出、DMG未能顯示的病灶，一致性的數據將會更低。pDMG和rDMG各有39個和25個病灶在MRI上被評價為Ⅳ或Ⅴ類，而DMG僅有1例Ⅳ類MRI未能報告。雖然MRI報告的Ⅳ和Ⅴ類并非經過病理證實，但是DMG對這些病灶的遺漏確實更值得關注。當然，與DMG相比，MRI報告了更多的Ⅱ類和Ⅲ類病灶——比pDMG多報111個，比rDMG多報70個。這些病灶有些是非特異性的BPE，也有些是比較明確的良性病灶如囊腫、比較明確的纖維腺瘤，由于對這些病灶缺乏病理的“金標準”核實，尚不能簡單地將這些病灶計算為MRI的“假陽性”。

3.3 DMG與MRI的影像特征比較

在DMG上，鈣化、腫塊和結構扭曲是檢出病灶的主要依據，單純鈣化和結構扭曲的分類主要集中在Ⅱ和Ⅲ類，結構扭曲合并鈣化、腫塊合并/不合并鈣化時分類數據集中在Ⅲ～Ⅳ類，評估為Ⅴ類的比率并不高。Kuhl等[18]認為致密型腺體會降低DMG的敏感性及特異性，Roganovic等[19]也認為小的腫塊會被致密腺體遮擋導致假陰性和敏感性降低。Wanders等[7]發現DMG對致密型腺體的敏感度為61%，而對脂肪型腺體的敏感度達85.7%。隨著腺體的致密程度的增加，會降低評價者對病灶形態判斷的準確性，結合本研究評估過程，由于國人腺體大多數為致密型，除非典型的惡性或良性征象，DMG很難有充分的信心判斷Ⅴ類或Ⅱ類，多數被發現的病灶均被評估為Ⅲ或Ⅳ類。這個結論與Berg等[20]的一項研究結果基本符合，他們發現在DMG檢查為陰性的致密型腺體的乳腺中，使用其他的檢查方法提高了乳腺癌的檢出率。在MRI上，相當一部分病變是BPE和點狀強化被劃分為Ⅱ類或Ⅲ類，這些是非特異性的良性改變；與DMG不同，MRI的分類判斷指標并不依賴形態學指標，強化幅度、動態增強曲線、ADC值和T2與T1特征才是定性診斷的依據，這種形態學的一致性分析對MRI沒有實際意義。

從影像特征的回顧性分析看，DMG和MRI報告的病灶的影像表現并沒有形成任何一一對應的關系。除外BPE和點狀強化征象，MRI報告的50例腫塊和17例非腫塊在DMG未檢出——非腫塊并不形成明確的邊界[21]，沒有密度對比差異，因此DMG不能識別，Korhonen等[22]認為FGT的類型、腫瘤性病變的不典型表現，以及缺乏惡性腫瘤的繼發征象，都有可能導致病變在DMG上被遺漏；而MRI對病變的發現是基于其血供和形態等生理特征，且具備更高的軟組織對比度[23-24]，因此較DMG更為敏感。26例DMG報告的影像征象在MRI無對應的表現，其中50%為單純鈣化——有研究表明[25]隨著場強的提高，MRI對早期出現微鈣化的病灶靈敏度大有提高，但其本身對于“鈣化”這種影像學特征依然沒有DMG敏感，而DMG相較于MRI而言，由于腺體的堆疊，更容易形成假陽性的判斷[6，19]。Lee等[23]認為鈣化及新生血管的發展可能代表惡性腫瘤進展的不同方面，將DMG和MRI互補使用，能更好地提升高危人群的病變檢出率。當病變表現為“腫塊”時DMG和MRI有共同的特征描述，但是MRI報告的185個腫塊中，DMG僅報告了79例，不足50%；而DMG報告的腫塊中，33例在MRI上并未能檢出對應的腫塊征象，僅僅報告點狀強化、BPE或者未見異常描述。MRI影像表現為 “腫塊”和“非腫塊強化”的病灶，幾乎散在分布在DMG的各個征象中，無對應關系。從影像表現的交叉分析看，DMG和MRI并沒有提供太多的互相支持的征象。

3.4 本研究的不足

不可否認的是，本研究存在一些設計上的不足。其一是抽樣可能存在偏倚，病人的年齡平均(46.98±9.86)歲，致密型和多量型腺體占80%或以上，很大程度上降低了DMG的檢出和判斷效率，因此在研究中特意統計FGT類型以供參考和校正。另一方面，研究是以單側乳腺為計量單位，并非以病灶數量計算，尤其是MRI的多發病灶很難在DMG上找到一一對應的空間關系，即使獲得了病理證實也很難排除由此帶來的偏倚，雖然研究對象中有78例病人獲得了病理證實，但是并沒有納入病理證實做為參照。

3.5 結論

本研究通過以MRI圖像為參照，比較MRI和DMG的前瞻性和回顧性判讀，發現DMG判讀存在個體差異，無論是病灶的檢出數量還是分類診斷，MRI和DMG都缺乏很好的一致性，其影像表現也缺乏一一對應的關系。

利益沖突：無。