兒童噬血細胞綜合征4例診治分析

占詩貴，司徒勛

(1.東莞市濱海灣中心醫院兒科，廣東 東莞 523000； 2.廣州市婦女兒童醫療中心PICU，廣州 510000)

噬血細胞綜合征(HPS)也被稱為噬血細胞性淋巴組織細胞增生癥(HLH)，是一類進展迅速、有致命風險的少見疾病，以自然殺傷(NK)細胞和細胞毒性T淋巴細胞功能受損、大量炎性細胞因子釋放為主要特征[1]。噬血細胞綜合征按病因分為原發性及繼發性兩大類。臨床醫生往往只滿足于該綜合征的診斷，而忽略了其病因的診斷。病因的診斷對治療方案的制定有重大的影響，最終影響患者的預后及存活。本文報告廣州市婦女兒童醫療中心4例噬血細胞綜合征患者的診治經過，以期提高臨床醫生對該病的認識。

1 臨床資料

病例1，男，1歲6個月，因反復發熱、咳嗽20 d于2017年6月15日入院。熱峰曾達40.2 ℃，伴畏寒、寒戰、流清涕、鼻塞及單聲咳嗽，先后就診于多家醫院，病情無緩解。既往史、個人史、家族史無特殊。入院體查：T 38.3 ℃，P 128 次·min-1，R 30 次·min-1，BP 92/56 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。神志清晰。精神、反應一般。無脫水征。皮膚無皮疹及焦痂。雙側頸部可觸及數個黃豆大小淋巴結。咽部充血，雙側扁桃體Ⅱ度腫大，無分泌物。頸軟。雙肺可聞及少許濕啰音。心律齊，心音有力，未聞及雜音。腹軟，肝肋下1.5 cm、脾肋下2 cm，質中。余無異常。入院當天查血清鐵蛋白3280 ng·mL-1；血清EB病毒DNA定量5.92×105cps·mL-1；EBV殼抗原CA-IgM(+)，EBV殼抗原CA-IgG(+)，EBV核抗原NA-IgG(+)，EB病毒IgG抗體高親合力(+)；血常規、血生化、肺炎支原體及衣原體抗體、腺病毒及呼吸道合胞病毒IgM無異常。6月22日(d8)骨髓細胞形態學示骨髓增生活躍、吞噬現象易見。入院后經予靜脈滴注“特治星”抗感染等治療至6月29日(d15)仍反復發熱，熱峰39.7 ℃，查血清鐵蛋白5438 ng·mL-1；甘油三酯3.75 mmol·L-1；可溶性CD25>7500 U·mL-1；腹部B超示肝門部淋巴結腫大、腹腔少量積液、雙側胸腔少量積液。7月3日(d19)查血常規示WBC 1.8×109L-1,RBC 2.51×1012L-1,Hb 60 g·L-1,PLT 93×109L-1。7月4日(d20)患兒精神反應差，間有煩躁不安，在中流量吸氧下氣促明顯(呼吸60～80次·min-1)，當天晚上轉入PICU。診斷：1)噬血細胞綜合征；2)重癥肺炎；3)休克。7月5日(d21)開始按HLH-2004方案化療，行胸腹水涂片示可見異型細胞。7月18日(d34)行右側頸部淋巴結活檢術，淋巴結病理診斷為兒童系統性EBV陽性的T細胞淋巴瘤。擬予淋巴瘤化療方案治療至緩解后進行造血干細胞移植，但是家屬由于自身原因，于7月27日(d43)放棄治療，自動出院回家。

病例2，女，9個月，因發熱9 d，反應差、皮膚黃染6 d于2017年9月8日入院。起病后熱峰達38.9 ℃，無咳嗽、咳痰、氣促，無抽搐，無惡心、嘔吐，無腹痛、腹瀉。9月3日于當地醫院住院，當天開始出現皮膚黃染，9月5日出現精神反應差，呼吸困難明顯，予呼吸機輔助通氣治療，后出現雙側鼻腔噴射性出血及牙齦出血，經輸注白蛋白等治療后轉本院。既往史、個人史、家族史無特殊。入院查體：T 36.6 ℃，P 122次·min-1，R 50次·min-1，BP 91/75 mmHg。精神反應稍差，煩躁不安難以安撫。全身皮膚黃染,雙側腹股溝可見皮下血腫，左側大腿內側可見瘀點瘀斑。雙側鼻腔可見填塞物及少量血痂。雙肺可聞及少量痰鳴音。心律齊，心音有力。腹部稍膨隆。腹軟，肝肋下3 cm，脾肋下2 cm，質軟。左側大陰唇稍腫脹。神經系統檢查未見異常。當地醫院9月5日血常規：WBC 0.56×109L-1，RBC 3.2×1012L-1，Hb 83 g·L-1，PLT 15×109L-1；9月6日骨髓細胞學：增生活躍骨髓象，偶見噬血細胞。轉入院當天查血生化示ALT 468 U·L-1，AST 701 U·L-1，TBil 126.6 μmol·L-1，DBil 99.6 μmol·L-1，總膽汁酸 138.7 μmol·L-1，乳酸脫氫酶2523 U·L-1，α-羥丁酸脫氫酶1481 U·L-1；甘油三酯 9.38 mmol·L-1；纖維蛋白原 1.20 g·L-1；血清鐵蛋白>16 500 ng·mL-1；EBV殼抗原CA-IgG(+)、EBV核抗原NA-IgG(+)；血清EB病毒DNA定量檢測 2.64×103cps·mL-1。入院后診斷：噬血細胞綜合征，予靜滴甲強龍抗炎等治療后病情穩定于9月16日復查血常規：WBC 7.2×109L-1，Hb 101 g·L-1，PLT 292×109L-1；血清鐵蛋白2287.60 ng·mL-1，予出院并繼續減量口服甲潑尼龍(美卓樂)治療。出院后6 d患兒因發熱、咳嗽1 d于9月22日再次入院。入院當天先后兩次抽搐發作而予轉PICU。轉入后予氣管插管接呼吸機輔助通氣。9月23日按HLH-04方案予靜脈滴注地塞米松、口服環孢素A化療。9月25日行右側腹股溝淋巴結活檢術(右側腹股溝可觸及黃豆大小淋巴結)，病理結果示淋巴結可見大量朗格罕細胞增生。修正診斷：朗格罕斯細胞組織細胞增生癥繼發噬血細胞綜合征。病情穩定后于10月1日轉血液科行朗格罕斯細胞組織細胞增生癥化療方案治療。

病例3，男，3歲，因發熱1周余于2017年8月26日入院。1周余前開始出現反復發熱，熱峰達40 ℃，于當地醫院住院(8月23—24日)，診斷“發熱查因”，予靜脈滴注“頭孢派酮鈉舒巴坦鈉”抗感染治療后仍有中度發熱，伴顏面浮腫，自動出院而于8月25日轉至本院急診科留觀，診斷：1)噬血細胞綜合征；2)恙蟲病。予靜脈滴注紅霉素、人血白蛋白、新鮮冰凍血漿等治療后次日轉入PICU。病前曾有在田地間玩耍及蟲咬史(不詳)。既往史、個人史、家族史無特殊。體格檢查：T 36 ℃，P 118次·min-1，R 45次·min-1，BP 113/72 mmHg。神志清楚，呼吸稍促。右側腹股溝區可見一小創口，約2 mm×3 mm大小，未見焦痂。頸部、腹股溝區可觸及數枚黃豆至蠶豆大小淋巴結，邊界清，質中，活動度可。雙眼瞼浮腫。無鼻翼扇動，唇色欠紅潤。咽充血，雙側扁桃體Ⅱ度腫大。頸軟。兩肺呼吸音粗，未聞及啰音。心律齊，心音有力，未聞及雜音。腹部飽滿，腹軟，肝肋下2 cm，質軟，脾肋下3 cm，質軟。雙下肢輕度浮腫。余查體無異常。入住本院急診科(8月25日)后檢查結果示纖維蛋白原1.12 g·L-1；血清鐵蛋白1 285.30 ng·mL-1；血常規：WBC 7.0×109L-1，RBC 3.09×1012L-1，Hb 80 g·L-1，PLT 61×109L-1，N 42%，L 56%；骨髓細胞形態學：骨髓增生明顯活躍，吞噬現象易見。入院后患兒無發熱，氣促較前緩解，復查纖維蛋白原0.43 g·L-1，予靜脈滴注紅霉素抗感染，輸注懸浮紅細胞、冷沉淀等治療。8月29日患兒病情穩定，轉感染科繼續治療至9月3日復查血常規、凝血功能、血生化等指標基本正常出院。在感染科住院期間完善外斐試驗檢查結果示陰性，血清EB病毒DNA定量檢測<500 cps·mL-1。根據患兒臨床特點，最后診斷恙蟲病繼發噬血細胞綜合征。

病例4，男，1歲10個月，因皮疹2月、發熱6 d于2017年6月15日入院。皮疹起于會陰部，伴疼痛，初呈肉紅色，后破潰流膿，漸蔓延至全身，無發熱、咳嗽。于當地醫院外敷及口服藥物(不詳)皮疹無消退。6月10日開始發熱，熱峰39.2 ℃。既往于1年前因重癥肺炎、急性呼吸窘迫綜合征、低丙種球蛋白血癥在外院住院。系G3P1，剖宮產娩出，出生體重4 kg。家族史無特殊。體格檢查：T 38 ℃，P 124次·min-1，R 28次·min-1，BP 89/58 mmHg。全身皮膚可見多個蠶豆大小斑疹，部分破潰，呈火山口狀，淺表淋巴結不腫大。鞏膜無黃染。口腔黏膜無潰瘍。余查體未及異常。入院后完善檢查(6月15日，d1)示血常規：WBC 6.2×109L-1，RBC 4.03×1012L-1，Hb 103 g·L-1，PLT 83×109L-1，N 59%，L 27%；CRP 74.5 mg·L-1；血生化：ALT 187 U·L-1，AST 353 U·L-1，Tp 46.4 g·L-1，Alb 30.1 g·L-1；血清鐵蛋白 633.2 ng·mL-1；T細胞亞群：CD3+CD8+T細胞絕對數降低、NK細胞絕對數降低，余無異常；免疫球蛋白：IgG<0.33 g·L-1，IgM 0.57 g·L-1，IgA<0.07 g·L-1。皮疹分泌物培養：馬爾尼菲青霉菌；血培養：馬爾尼菲青霉菌。血脂及凝血功能正常。6月22日(d8)復查血常規：WBC 13.5×109L-1，Hb 82 g·L-1，PLT 29×109L-1；骨髓細胞學：骨髓增生明顯活躍，疑真菌感染；骨髓培養：馬爾尼菲青霉菌。入院后經抗感染治療至6月23日(d9)仍反復發熱，查體肝肋下5 cm、脾肋下6 cm，當天查血常規：WBC 17.2×109L-1，Hb 76 g·L-1，PLT 26×109L-1；纖維蛋白原：0.95 g·L-1；血清鐵蛋白 5182 ng·mL-1。至6月24日(d10)病情無緩解家屬自動出院，3 d后患兒死亡。出院診斷：1)膿毒血癥(馬爾尼菲青霉菌感染)；2)噬血細胞綜合征；3)免疫缺陷病。

2 討論

噬血細胞綜合征是一組以高熱、肝脾腫大、血細胞減少、病情兇險和病死率高為特征的臨床綜合征[2]。噬血細胞綜合征分為原發性噬血細胞綜合征(PHL)和繼發性噬血細胞綜合征(SHL)兩大類，原發性噬血細胞綜合征包括家族性噬血細胞綜合征(FHL)和原發性免疫缺陷病相關的噬血細胞綜合征，繼發性噬血細胞綜合征則是繼發于各種感染、結締組織病、腫瘤等的噬血細胞綜合征[3]。繼發性噬血細胞綜合征通常無家族病史或已知的遺傳基因缺陷，對于未檢測出目前已知的致病基因，但原發病因不明的患者仍歸類于繼發性噬血細胞綜合征[4]。感染相關噬血細胞綜合征是繼發性噬血細胞綜合征最常見的形式，EBV感染是最主要的誘因[5]。惡性腫瘤相關噬血細胞綜合征中淋巴瘤相關噬血細胞綜合征最為常見，尤以T細胞和NK細胞淋巴瘤多見[4]。淋巴瘤相關噬血細胞綜合征根據發生時間分為淋巴瘤誘導的噬血細胞綜合征和化療期合并的噬血細胞綜合征兩大類[6]。

病例1起病時表現為持續發熱，隨著病情的進展按照HLH-2004診斷標準可以明確診斷為噬血細胞綜合征，根據入院后血清EB病毒抗體及DNA定量檢測結果，提示EBV相關噬血細胞綜合征，后因胸水及腹水涂片可見異型細胞，提示不除外淋巴造血系統腫瘤而進一步行頸部淋巴結病理檢查，最終診斷為T細胞淋巴瘤。該患兒系繼發于T細胞淋巴瘤的噬血細胞綜合征。病例2起病時以發熱、肝功能異常為主要表現，進展迅猛，外周血及凝血功能明顯異常，診斷噬血細胞綜合征明確。根據其入院后血清EB病毒抗體及DNA定量檢測結果，提示EBV相關噬血細胞綜合征可能。入院后經對癥支持治療、靜脈滴注甲潑尼龍后病情得以快速緩解，但很快出現反復，最后經腹股溝淋巴結病理檢查診斷為朗格罕斯細胞組織細胞增生征。而病例3和病例4則分別繼發于恙蟲病立克次體和馬爾尼菲青霉菌感染。病例1和病例2最終經淺表淋巴結病理檢查得以明確病因。因此，臨床中不僅要及時發現噬血細胞綜合征疑似病例、及時正確的診斷，還不能滿足停步于噬血細胞綜合征的診斷，需進一步深究其根本原因，特別是需要做詳盡的體格檢查，不要輕易忽略異常腫大的淺表淋巴結，盡早完善淋巴結病理檢查。由于EBV感染是感染相關噬血細胞綜合征最主要的誘因，臨床中通常都會完善EBV感染的相關檢查，但臨床證據提示EBV感染并不能說明一定是EBV相關噬血細胞綜合征。病例1和病例2均提示EBV感染，但最終診斷卻非EBV相關噬血細胞綜合征。因此，臨床診斷EBV相關噬血細胞綜合征時需注意盡可能排外其他病因。

噬血細胞綜合征的第一個治療指南于1994年由國際組織細胞協會制定，該治療方案將噬血細胞綜合征的5年生存率從過去的不足10%提高到50%左右；HLH-2004方案是基于HLH-1994方案的重新修訂[7]。噬血細胞綜合征的治療策略分為兩個方面，短期策略以控制過度炎癥反應為主，而長期策略以糾正潛在的免疫缺陷為主，包括進行異基因造血干細胞移植來糾正缺陷基因(原發性噬血細胞綜合征)和積極控制原發病(繼發性噬血細胞綜合征)[2]。部分風濕免疫病相關噬血細胞綜合征和輕型的噬血細胞綜合征患者可以在單純應用糖皮質激素沖擊治療后獲益，一些特殊病原體(如杜氏利什曼原蟲、布氏桿菌等)感染的噬血細胞綜合征患者可以通過針對原發病的治療獲得緩解，無需加用細胞毒藥物及免疫調節藥物[4]。病例3診斷為恙蟲病繼發噬血細胞綜合征，未行HLH-2004方案化療，經積極對癥、支持及抗恙蟲病立克次體治療后病情很快得以控制、恢復良好。病例4因機體免疫缺陷致馬爾尼菲青霉菌感染，并繼發噬血細胞綜合征。兒童真菌感染繼發噬血細胞綜合征臨床少見，目前關于真菌感染相關性噬血細胞綜合征治療經驗并不多[8]。該患兒本身已存在免疫缺陷，如果按照HLH-2004方案進行化療將會進一步抑制機體免疫，此時行積極抗真菌治療并輔以免疫支持治療方為適當選擇。

噬血細胞綜合征是以過度的炎癥反應為特征的一種臨床綜合征，是疾病發生發展到一定階段的異常病理生理狀態，而并非單一疾病。病例1和病例4在起病早期不具備診斷噬血細胞綜合征的條件，是疾病發展到一定階段后才明確診斷為噬血細胞綜合征的，而病例2和病例3發展迅猛，在疾病早期即呈現出噬血細胞綜合征的特點。因此，臨床懷疑噬血細胞綜合征時應動態監測相關診斷指標。噬血細胞綜合征可繼發于各種感染、結締組織病、腫瘤，但繼發于朗格罕斯細胞組織細胞增生癥的報道較少。

綜上，對噬血細胞綜合征應該積極明確其根本的病因，針對病因及機體所處的免疫狀態，選擇適當的、個體化的治療策略，最終改善預后、降低病死率。