伊馬替尼引起急性心功能不全1例報道并文獻復習

范曉紅 李姍姍 鄭聞 陳敏敏 聶力 王春

1 臨床資料

病人，男，61歲，因活動后胸悶、氣短20余天入院，該病人2016年12月19日起感活動后胸悶、氣短伴夜間端坐呼吸，雙下肢水腫，少許咳嗽，12月29日始出現活動耐量下降，雙下肢水腫，癥狀持續不能緩解。入院查體：體溫：36.3℃，心率：89 次 /min，呼吸：20次 /min，血壓：129/83 mmHg，神清，顏面部浮腫，無貧血貌，淺表淋巴結未及腫大，咽不紅，扁桃體無腫大。頸靜脈無怒張，雙側頸動脈未聞及血管雜音，胸骨無壓痛，兩肺呼吸音偏低，左中肺及雙肺底聞及濕啰音，心率89次/min，律齊，主動脈第一、第二聽診區可聞及舒張中晚期雜音，二尖瓣聽診區可聞及收縮期及舒張中晚期雜音，心音最強在左側胸骨中線外1 cm處；腹軟，無壓痛、反跳痛，肝脾肋下未及，雙下肢中度可凹性水腫。病人2014年11月發現外周血嗜酸性細胞比例為49.9%，先令氏分類為44%，骨髓涂片示骨髓增生活躍，各階段嗜酸性粒細胞均增多，骨髓熒光原位雜交技術（FISH）示白血病（BCR/ABL）融合基因陰性，血吸蟲環卵試驗陰性，排除自身免疫性疾病、慢性感染、髓系或淋巴系腫瘤伴嗜酸性粒細胞增多，明確診斷為“嗜酸性粒細胞增多癥”，先予激素治療效果不佳，2015年3月予甲磺酸伊馬替尼100 mg每天1次（qd）治療。有高血壓病史20余年，血壓最高180/110 mmHg；有彌漫性肺泡出血史，2015年3月因彌漫性肺泡出血予甲潑尼龍片24 mg qd治療，后病情穩定后逐漸減量，至2016年12月，甲潑尼龍片4 mg qd維持治療。有吸煙史30年。入院診斷：（1）急性心功能不全；（2）彌漫性肺泡出血；（3）嗜酸性粒細胞增多癥；（4）高血壓3級（高危組）。實驗室檢查：BNP為1470.0 pg/mL，生化全套、心肌酶、肌鈣蛋白T正常。血常規正常，其中嗜酸性粒細胞比例為2.4%，嗜酸性粒細胞計數為0.23×109/L。心電圖：竇性心律，心率為90次/min，左心室肥厚，ST段下移，T波低平、倒置，Ⅲ、aVF導聯QS型。心臟超聲示：LVEF為29%，全心腔增大，后室間隔舒張末期厚度（IVSTd）為0.86 cm，左心室舒張期內徑（LVDd）為6.8 cm，左心室收縮期內徑（LVDs）為 5.83 cm，左室收縮末期內徑（LVPWTd）為0.88 cm，左房內徑（LAD）為5.58 cm，左室舒張早期快速充盈的充盈峰（E）/舒張晚期（心房收縮）充盈的充盈峰（A）為2.48，主動脈瓣中-重度反流（主動脈環直徑為2.56 cm，主動脈竇部內徑為5.09 cm，升主動脈內徑為3.86 cm，壁活動尚可，主動脈瓣增厚、增寬），二尖瓣和三尖瓣輕-中度反流，心功能不全，輕度肺動脈高壓（40 mmHg）。2014年11月心臟超聲示：射血分數（EF）為60%，左心腔增大，主動脈竇部增寬，主動脈瓣中度反流，二尖瓣、三尖瓣輕度反流，左室舒張功能減退。分析病人近2年來服用伊馬替尼治療嗜酸性粒細胞增多癥，該病人心功能下降不排除與伊馬替尼的使用有關，遂停用伊馬替尼。予呋塞米、螺內酯利尿，減輕心臟負荷，地高辛強心，培哚普利片改善心肌重構治療。入院第3天：病人活動后氣短改善。入院第7天：無活動后胸悶氣短。入院第14天復查心超：EF為38%，全心腔增大（IVSTd為0.9 cm，LVDd為6.6 cm，LVDs為 5.38 cm，LVPWTd為 0.9 cm，LAD 為 5.0 cm，E/A為2.5），主動脈瓣中度反流（主動脈環直徑為2.45 cm，主動脈竇部內徑為3.88 cm，壁活動減弱，主動脈增寬），二尖瓣和三尖瓣輕-中度反流，心功能不全，輕度肺動脈高壓（35 mmHg）。病人癥狀改善出院，予地高辛、呋塞米、螺內酯、培哚普利片等治療。2017年2月14日，病人因自行停用地高辛后又感活動后輕微氣短，復查心臟彩超：EF為39%，全心腔增大（IVSTd為 0.9 cm，LVDd為 6 cm，LVDs為 4.8 cm，LAD為4.7 cm，E/A為0.64），主動脈增寬（主動脈竇部內徑為5.0 cm，升主動脈內徑為3.9 cm，壁活動減弱，主動脈瓣增厚），主動脈瓣中度、二尖瓣輕度、三尖瓣輕度反流，心功能不全。血常規：WBC為13.2×109/L，中性粒細胞百分率為31.8%，嗜酸性粒細胞比率為41.2%，嗜酸性粒細胞計數為5.44×109/L。心電圖示：竇性心律，心率為64次/min，T波低平、倒置，左心室肥厚，房性早搏。2017年2月27日因勞累后，又感胸悶、氣短。復查BNP為364.0pg/mL；WBC為12.0×109/L；嗜酸性粒細胞比率為26.9%；嗜酸性粒細胞計數為3.23×109/L。繼予地高辛、呋塞米、螺內酯治療，病人癥狀改善出院，繼用甲潑尼龍片4 mg qd治療。2018年7月26日病人無不適，復查心臟彩超：EF為64%，左心房稍大，左室舒張功能降低，室間隔偏厚（IVSTd為 1.27 cm，LVDd為 5 cm，LVDs為 3.3 cm，LAD為4 cm），主動脈退行性變，主動脈瓣鈣化，主動脈瓣輕度返流。2019年2月22日病人無不適，心功能NYHA分級Ⅰ級，復查心臟彩超：EF為53%，左心腔、右心增大（IVSTd為1.1 cm，LVDd為6.3 cm，LVDs為4.5 cm，LAD為 4.8 cm，E/A 為0.85），主動脈擴張，主動脈瓣對合不良伴中-重度反流（主動脈瓣環直徑為2.56 cm，主動脈竇部直徑為5.32 cm，升主動脈內徑為4.27 cm，弓部內徑為3.3 cm，壁活動減弱，主動脈瓣對合不良），二尖瓣、三尖瓣輕度反流，左室舒張功能減退。自2016年12月隨訪至今，嗜酸性粒細胞增多癥控制穩定。

2 討論

病人為中老年男性，因急性心功能不全入院。分析病人急性心衰病因：（1）病人起病前無前驅感染誘因，入院后查血常規、CRP、心肌酶及血肌鈣蛋白T均正常，可排除病毒性心肌炎、心肌梗死、肺部感染等。（2）病人既往有高血壓病史，2年前心超已提示左心腔增大，主動脈竇部增寬，左室舒張功能減退，EF為60%，提示輕度心功能障礙，NYHA分級Ⅰ級，但近期及入院時血壓控制良好，可排除高血壓。（3）病人有嗜酸性粒細胞增多癥，該病可繼發心臟損害并發癥，可病人此次復查血嗜酸性粒細胞計數控制較好，提示嗜酸性粒細胞增多癥病情控制穩定。（4）近2年來該病人口服伊馬替尼治療嗜酸性粒細胞增多癥。有報道顯示，伊馬替尼有導致周身水腫、充血性心力衰竭及LVEF明顯下降等不良反應［1］。且本次心衰發生在口服伊馬替尼22個月后，而停用伊馬替尼并予以利尿強心對癥處理后，病人心功能明顯恢復，從心功能Ⅳ級恢復到心功能Ⅰ級，心衰發生及緩解時間與伊馬替尼使用及停止時間相吻合，故該病人急性心功能下降高度懷疑與伊馬替尼藥物相關。

伊馬替尼是酪氨酸激酶抑制劑，部分病人服用伊馬替尼后會出現嚴重的心臟毒性［1］。而心臟毒性早期癥狀隱匿，難于及時發現，發展到嚴重階段則會危及生命［2］。

研究表明，約1%～2%口服甲磺酸伊馬替尼的病人會發生嚴重水潴留（胸水、浮腫、肺水腫和腹水）。2006年，Kerkela等［1］報道了 10例既往有輕度心功能障礙（均為NYHA分級Ⅰ級）的病人，服用伊馬替尼后，均于1～14個月后出現重度充血性心力衰竭和左心室功能障礙。2010年，王寧等［3］報道伊馬替尼治療100例胃腸間質瘤病人，期間也發現2例病人出現嚴重心動過緩和Ⅲ度房室傳導阻滯。有研究發現，伊馬替尼引起的心臟毒性多發生在65歲以上老年人中，且其均合并心血管危險因素［4］。而本例病人既往也有輕度心功能障礙（NYHAⅠ級）、高血壓、CHD病史，這與既往報道一致。Ghias等［4］報道1例73歲男性胃腸間質瘤病人服用伊馬替尼（400 mg/d）2周內出現進展性的呼吸困難，1個月后因急性心衰入住ICU，考慮為伊馬替尼引起心臟毒性作用，予以停藥、抗心衰治療1個月，后給予伊馬替尼100 mg/d治療4個月，加量至400 mg/d口服，3個月后復查心功能EF值恢復至45%～50%，提示伊馬替尼400 mg口服2周后引起心臟毒性作用，停藥后減量使用有較好的耐受性。而本例病人服用伊馬替尼100 mg 22個月后也出現心臟毒性作用，提示即使低劑量長期使用伊馬替尼也有心臟損害的風險。本例病人急性心衰發生在口服伊馬替尼22個月后，較目前報道的服用伊馬替尼后發生心衰的時間均長。本例病人經停藥、強心、利尿處理后，心功能逐漸改善，半年左右，病人心功能從Ⅳ級恢復到Ⅱ級，并且在長達2年左右的隨訪時間內，心功能依舊保持穩定，提示伊馬替尼心功能的損害存在一定的可逆性。

目前，伊馬替尼致心臟毒性作用機制尚待進一步研究。應用伊馬替尼治療時，應尤其關注患有心血管風險因素的病人，定期評估其心功能等，及早發現并治療其可能的心臟毒性作用。