腦癱患兒血清IGF-1在外科手術干預前后變化及其意義的研究

高超，張菊，曹勝操，秦海軍，欒新平*

(1.新疆醫科大學，新疆 烏魯木齊；2.新疆醫科大學第二附屬醫院，新疆 烏魯木齊；3.新疆醫科大學第一附屬醫院，新疆 烏魯木齊)

1 概述

腦性癱瘓(cerebral palsy 簡稱CP)是指圍生期前后，胎兒或嬰兒早期大腦發育未成熟階段，腦部受到非進行性的損傷如缺血缺氧、高膽紅素腦病等原因引起的永久性腦損害導致的中樞神經損傷，致持續存在的中樞性運動和姿態發育異常、活動受限癥候群，形成以運動障礙和姿勢異常為主要表現的綜合征。目前腦癱在我國不同地域的發病率不同，腦癱世界范圍內腦癱發病率約1%-4%[1]。且與各地區經濟衛生水平直接相關[2]。如我國的西北新疆地域流行病學調查結果，特別是在基層衛生條件、孕期管理及生活習慣與經濟發達地區有顯著差異的情況下，導致腦癱發病率處遠高于全國其他地區。腦癱患兒喪失勞動力及因父母照顧患兒所損失的費用更是無法估量[3]，有從經濟領域分析的文獻指出腦癱兒童直接產生的醫療負擔約為無腦癱兒童的近20倍[4]開展在沿海經濟較為發達地區與西北部地區的數據結果存在顯著差異，基本呈東南低，西北高的地域情況[5][6]。

2 神經外科治療方案

2.1 小兒腦癱的臨床手術治療與依據

目前階段通過臨床表現及影像學研究發現，新生兒在2歲之前大腦發育處于高速成熟期，隨后發育速度放緩，并且在學齡前達到接近成熟的水平[7]，在早期的外科干預能夠取得良好的神經發育預后，并且是能夠在影像學上驗證的[8]，但在臨床治療中發現患兒家長就診時大多已在2歲以后，盡管如此，在2-6歲的區間內不論是手術及后續功能康復鍛煉的效果多個功能維度評估效果上來看均較12歲以后效果較好[9]。所以腦癱的治療要把握住黃金治療窗口，做到早發現，早診斷和早治療。目前腦癱的治療以綜合治療為主，早期干預能夠很大程度上減輕患兒的殘疾程度，甚至達到生活自理，回歸社會的治療目的。但在腦癱患兒的臨床表現中，多數腦癱患兒都伴有不同程度的肢體痙攣，而肢體痙攣是影響腦癱康復療效的主要原因之一，如若無法解除肢體痙攣，康復治療往往難以取得長期穩定的療效。

2.2 臨床中的手術治療方法

為解決腦癱患兒手足嚴重痙攣，無法適應康復鍛煉這一問題，有學者提出了使用神經外科手術干預腦癱痙攣的治療，最早是Bruning提出用切除頸動脈交感神經和頸上節交感神經在緩解血管痙攣治療腦血管灌流疾病能夠取得良好的療效。在這一機制上，猜測應用在小兒腦癱領域可能通過提升腦血管灌流以增加供氧，有益于患兒腦部的生長發育，我國神經外科在腦癱領域引進該手術后，因能夠有效改善腦癱患兒的手足痙攣型和手足徐動型患者的臨床癥狀，故命名為頸總動脈外膜交感神經網剝脫術(cervical perivascular sympathectomy，CPVS)，而痙攣型腦癱患兒經該術式治療后大部分都能夠有明顯改善臨床癥狀。

2.3 中國CPVS手術的開展現狀與效果

目前在我國已有定點醫院開展了相關福利性手術，在大部分患兒身上取得了預期驗證效果[10][11]，但仍有部分患兒在手術前后并無明顯癥狀改善，目前CPVS的手術機制不明，主流學說有：(1)舒張顱內血管，使得腦血流量增加，改善腦部的微循環，改善大腦慢性缺氧；(2)弱化交感神經網絡系統的上行性投射電興奮活動，提升中樞的反應閾值，在降低大腦興奮性同時降低耗氧量；(3)潛能神經元學說：結合了前兩者的情況下，可能存在誘導潛能神經元的發育，隨著患兒的成長發育，充分發揮大腦的代償功能，特別是年齡越小，代償的效果越好，在De Bode[12]的文章中指出大腦在損傷甚至區域性完全損毀后，大腦的神經細胞仍存在著長期發育可塑性，但受到年齡的影響。從而改善患者癥狀。

目前通過應用最新的單光子發射計算機斷層攝影技術(single photon emission computed tomograph，SPELT)及率先應用了磁共振灌注造影成像(perfusion imaging，PWI)驗證了腦癱患兒偏癱肢體對策大腦半球的血流灌注不足及應用CPVS手術后可使血管擴張改善半球血液循環證明灌流改善是存在的[13]。

3 胰島素樣生長因子-1的生物學作用

3.1 IGF-1在體內的作用過程

Nieto Guil AF[14]等通過中樞神經元培養過程中，觀察在皮層發育過程中，神經元在極化、定向遷移和層狀分化時候，IGF-1受體的激活情況對于神經反射軸及軸突有著重要影響，特別是在新皮層發育。如若缺乏IGF-1的影響，在分子生物學層面上高爾基復合體會因缺少IGF-1導致shRNA無法通過電刺激形成細胞軸突，從而導致神經元極性缺失而發育障礙并且這種IGF-1變化是一種動態變化，應是伴隨著神經元發育的全程均存在動態變化IGF-1對于腦血流灌注目前也證明了具有高度相關。與此同時IGF-1還存在著在微血管損傷、神經炎癥和血管性認知障礙方面具有重要影響，為了確認在IGF-1低表達狀態下是否損害腦灌注自動調節保護，Toth P教授[15]通過建立長期輸注血管緊張素II在對照組IGF-1缺乏小鼠中，腦血流量(CBF)的自動調節作用在缺乏IGF-1當中痙攣更加嚴重，自律調節功能受阻極為明顯，通過實驗闡述導致該現象產生的原因可能是因為缺乏IGF-1后，影響了大腦中動脈(MCA)的肌張力適應增加，涉及MCA中瞬時受體電位離子通道(Transient receptor potential ion channels，TRPC)通道的上調，并在下游通路中加劇了血腦屏障破壞和神經炎癥(小膠質細胞活化以及促炎性細胞因子和趨化因子的上調)。這也可能是通過手術改善腦灌注后能夠促進腦癱患兒的中樞神經系統發育及解釋影像學腦灌注顯著改善的原因之一。近年已經有研究證明IGF-1水平是預測缺血缺氧性腦病的病情程度的因素之一[16]，除不論是急性期、恢復期均與健康人有明顯統計學差異外，IGF-1的血清水平是持續在中樞神經系統中起保護作用，與新生兒缺血的病理生理全過程密切相關[17]，如果能將IGF-1的血清學變化證明與腦癱患兒的預后驗證存在指標關系，對于現有腦癱患兒的預后評估則能夠添加新標準。故如能從血清學方面測定IGF-1在CPVS術前術后的變化值，可在前期驗證通過CPVS前后影像學檢查證明的改善腦癱患兒腦血流灌注后[18]，進一步證明是否通過改善IGF-1的提高及進一步誘導強化中樞神經系統皮層功能神經元的發育。

3.2 腦癱兒童神經發育與胰島素樣生長因子-1的關系

在相關動物模型實驗中切除小鼠的雙側上、中交感神經節后，去甲腎上腺素類神經不久就會消失，但肽類神經仍存在，并且會隨術后時間的增長而增加[19]，因此推測神經遞質的改變也在其中，例如胰島素樣生長因子-1(insulin-like growth factor-1，IGF-1)這類肽類神經遞質，因為IGF-1不僅作為神經傳導遞質，同樣對于神經元的功能及發育有著重要的影響。

IGF-1屬于胰島素家族成員之一。IGF-1 軸在哺乳類動物生長、發育過程中具有重要作用，不僅影響大腦組織細胞發育和髓鞘形成，還能夠調節神經細胞生成來決定大腦可塑性[20]。IGF-1 有著神經細胞保護功能[21][22][23][24]，能通過阻止鈣離子通道開放抑制神經細胞凋亡，在新生大鼠缺氧模型建立后通過外源性注射IGF-1能夠為腦部的少突膠質祖細胞(OPC)提供神經保護，并改善其功能[25]，目前推測IGF-1的動態變化有臨床改變意義，能夠用于腦癱患兒的診斷、預后以及治療監測，為臨床應用重組IGF-1治療腦癱患兒提供理論依據，具有較高臨床參考價值。目前考慮腦癱發育障礙可能存在關聯，特別是發現了IGF-1水平與兒童的成長發育密切相關來佐證這一點[26]。王軍教授完善了健康兒童與腦癱患兒的血清學IGF-1結果顯示腦癱患兒的IGF-1 與健康兒童之間有明顯差異[27]在臨床中發現在身體發育明顯遲緩的腦癱患兒當中，運動和認知障礙嚴重程度與IGF-1呈負相關，說明腦癱患兒可能存在IGF-1軸受損。特別是運動和認知功能損傷嚴重的患兒IGF-1分泌水平明顯降低，影像學驗證后多數提示腦癱患兒在丘腦區有不同程度的損傷。CP 患兒血清IGF-1水平顯著高于健康對照組，并發現隨IGF-1水平的升高，CP組患兒除了適應能力外其大運動、精細動作、語言社交行為評分顯著升高，Lu WJ教授[28]通過建立缺血模型，通過ELISA技術分析了缺血性中樞神經系統病變，發現了與對照組相比，缺血細胞更嚴重的情況下，IGF-1的血漿水平會更高，這說明與細胞缺血狀態是密切相關的。IGF-1是損傷后代償升高的保護性肽類神經遞，在不同IGF-1濃度持續影響下與成年后智力及運動發育水平具有相關性。動物模型上觀察到缺氧后 IGF-1表達陽性的開始細胞減少，但IGF-1的受體表達反而卻有上升的趨勢[29]。變化主要是以胼胝體及腦室周圍白質部位明顯，CT上顯示腦白質出現液化疏松、腦室擴大等形態學病理變化，凋亡細胞計數在損傷后顯著增多，該動物實驗提示IGF-1在未成熟大鼠慢性缺氧缺血腦損傷的發病機制中具有重要作用，為早產兒腦損傷的防治提供了線索。目前發現IGF-1對認知產生效應的原因應為增加母細胞增殖和海馬齒狀回中新生神經元、少突膠質細胞和血管的數量有關，這同樣能從神經發育的角度解釋腦癱患兒在生長發育過程中持續變化，特別是中樞神經系統功能障礙的成因[30][31]，所以吳至鳳教授[32]進一步通過研究發現腦癱伴體格發育遲緩、重度粗大運動功能障礙及明顯MDI 指數落后的兒童存在IGF-1 軸受損，提出血清學IGF-1低下可能是腦癱兒童運動伴認知水平低下的原因之一。當腦癱患兒出現重度粗大運動功能障礙和發育指數明顯落后時，可以嘗試進一步檢查IGF-1 軸功能，盡早開展包括手術及康復鍛煉在內的針對性治療，盡可能糾正患兒出現的運動和智力障礙，在成年前促進大腦及肢體的發育。

4 CPVS手術應用中的評價方式

腦癱患者的術后康復指標不能僅僅從血清學IGF-1水平來單指標評估，同時還需要將其本身手術前后及術后半年的臨床表現評分去評估患兒的手術改良效果，并將其與研究的血清學指標項結合，以期望探索出血清學指標與臨床手術的康復效果的直接關系。粗大運動功能分級系統(Gross Motor Function Classification System，GMFCS)[33]對于CPVS手術的評估效果，更貼近于中國臨床，在完善血清學檢查的數據結果同時，應該還能夠結合患兒的家庭經濟狀況、后續康復依從性、營養狀況等多因素，后續我們在手術的前后，將粗大運動功能分級系統及血清學數據加入一同評估，可以同時對血清學與其術后功能評分相結合并探索術前、術后血清學IGF-1等指標的變化，與長期患兒的恢復效果有無關聯，以期后續在篩選腦癱患兒進行手術前，能夠對術后效果進行綜合評估，甚至在繼續建立缺氧腦癱小鼠模型對其進行外源性IGF-1干預，以期驗證是否能提升治療效果。

5 展望與討論

目前盡管對導致腦癱的病因有了深入地了解，并提出了一定的干預治療的方法，但腦癱仍難以取得良好的預后，是神經外科難以攻克解決的問題，臨床上也尚未發現可以徹底治愈的治療方法。遺留的癥狀對患兒及家庭乃至全社會都是沉重的負擔，總之，外科CPVS手術治療是少數得到醫院臨床驗證對于腦癱治療有效的方法之一，大部分能夠有效緩解患者癥狀，通過選擇對癥治療、個體化手術方案，提高發育階段的智力及肢體功能。但對于手術前后所導致臨床癥狀改善的具體機理及實驗室數據并無相關研究，接下來的臨床實驗中將對CPVS臨床試驗及血清學IGF-1變化的進一步研究，可以幫助臨床選擇最佳的手術方式，評估手術指征及預后，尤其有助于處于幼年時期的腦癱患者盡早獲得自理能力，減輕家庭負擔，盡可能回歸社會。