幽門螺桿菌與肥胖相關性的研究進展

詹敏

(福建中醫藥大學附屬人民醫院，福建 福州)

0 引言

肥胖在世界范圍內已成為流行趨勢，其比例逐年呈上升趨勢，造成了嚴重的健康狀況。國外數據分析顯示[1]，1960年到2013年間，全球超重和肥胖的綜合患病率成年人增長了27.5%，兒童增長了47.1%。肥胖所帶來的高發病率及其并發癥，高成本的治療費用，較難控制的復發率和壽命的縮短都成了令人頭疼的問題。研究表明肥胖可減少預期壽命平均10年左右[2]，同時帶來了讓家庭難以承受的經濟壓力[3]。導致肥胖的因素眾多，包括能量攝入過度，能量消耗不足，能量攝入與消耗機制失衡，還有心理因素也是導致肥胖發生的主要原因之一，例如各方面的壓力，睡眠質量不佳、情緒失調等等都會引起肥胖的發生、發展。幽門螺桿菌(Helicobacter pylori)是一種通過消化系統傳播定植于人體胃黏膜上皮組織的革蘭(-)螺旋狀細菌，具備傳染性。近年的一項綜合性薈萃分析結果顯示[4]，2015年全球感染幽門螺桿菌人數約44億左右，且在地理位置上其流行各不相同，發展中國家比發達國家更為流行。幽門螺桿菌感染已經成為了全球主要的公共衛生安全問題，其感染已成為消化性潰瘍、胃粘膜相關性淋巴組織淋巴瘤與胃癌等發生和發展的潛在因素[5]。幽門螺桿菌感染不僅僅影響著消化系統，同時對胃腸外疾病也有著密切的相關性，如呼吸系統、心血管系統、內分泌系統、血液系統、神經系統[6]。現幽門螺桿菌感染與全身各系統疾病之間的相關性研究已經成為了各大臨床研究的研究熱點之一。近年來研究發現[7-8]，幽門螺桿菌感染與肥胖之間可能存在相關性。以下就幽門螺桿菌與肥胖的流行病學研究和致病機理進行綜述，展現幽門螺桿菌感染的研究新領域，以提高和拓寬對這類疾病的新的認識和了解。

1 肥胖的流行病學

世界衛生組織(WHO)將肥胖定義為全球流行病，根據體重指數(BMI，kg/m2)定義超重(25＜BMI＜30)和肥胖(BMI＞30)，亞洲地區則是另一個標準：BMI介于24-18之間為超重，BMI大于28為肥胖[9]。《柳葉刀》雜志上發表的一篇研究報告顯示，超重/肥胖的比例自1980年來明顯升高，至2013年超重/肥胖的成年人中男性占比37%，女性占比38%[10]。此外，肥胖的患病率發達國家高于發展中國家。近年來中國的超重/肥胖的患病率迅速上升[11-12]。患病率的逐年增加所帶來的高額的診療費用及繁重的家庭經濟壓力，肥胖不僅僅影響著人們的生活品質，其并發癥所帶來的種種負擔，如糖尿病，高血壓，冠心病等等[13-14]，對個人、家庭及社會都帶來了嚴重的影響。幽門螺桿菌與肥胖間的相關性研究，在各個國家地區都有著流行病學的研究。

Apovian CM等[15]就沙特阿拉伯納吉蘭地區肥胖與非肥胖患者幽門螺桿菌感染之間是否存在相關因素，收集病例數680例，分為實驗組340例在袖套胃切除術之前接受診斷性內鏡檢查的肥胖患者(BMI≥30)，對照組340例(BMI＜30)，對數據進行描述性及多變量的二元邏輯回歸分析，結果顯示，肥胖患者的幽門螺桿菌感染率為58%(95%CI=54-61%)，肥胖患者的幽門螺桿菌感染率顯著高于非肥胖患者(66%vs.50%，OR=1.98，95%CI=1.45-2.70，P＜0.0005)，BMI的升高與幽門螺桿菌感染率有著顯著相關(P＜0.0005)。彭玉鳳，張揚南等[16]人在對體檢人群(3123例)采樣調查中發現，Hp(+)組超重(BMI介于24-27.9)/肥胖(BMI大于等于29)的體檢人群占比明顯高于Hp(-)組，差異具 有顯著地統計學意義(χ2=20.942，P=0.000)，研究數據表明，體質量正常/偏低的體檢人群感染幽門螺桿菌的概率低于肥胖/超重的體檢人群，幽門螺桿菌感染可能會導致肥胖/超重和高血脂的概率增加。在臺灣，一項回顧性研究中發現在年齡小于50歲的受試者中，未感染幽門螺桿菌的受試者的平均BMI低于感染幽門螺桿菌的受試者(年齡40-49：25.7±4.4vs24.7±3.8，P=0.025；年齡30-39：24.9±4.4vs24.0±4.1，P=0.063)；幽門螺桿菌感染增加了肥胖(BMI≥30)的概率(OR=1.836，95%CI=1.079-3.125，P=0.025)[17]。該項數據調查分析顯示，年齡小于50歲的人群中，與未感染幽門螺桿菌的人群相比，感染幽門螺桿菌的患者可能會增加肥胖的風險，差異具有統計學意義。但荷蘭學者通過研究幽門螺桿菌血清學IgG滴度，選取受試者(13044名)采用孟德爾雙向隨機試驗，該實驗結果幽門螺桿菌IgG滴度與肥胖間呈負相關(P=0.03)[18]，孟德爾隨機化顯示幽門螺桿菌感染與BMI/肥胖間無因果關系，中國的回顧性研究中同樣得出了幽門螺桿菌感染與肥胖/超重無關聯[19]。

2 幽門螺桿菌與肥胖的致病機理

越來越多的研究證明，人類的肥胖可能與多種微生物有關聯，其中包含了動物與人類的病毒、細菌和寄生蟲等[20-21]。近十幾年來，都有曾報道肺炎衣原體、氧化曬支原體、單純皰疹病毒1、單純皰疹病毒2、腸道菌群和幽門螺桿菌等與肥胖可能有關[22-25]。以下就幽門螺桿菌與肥胖間可能的致病機理進行闡述。

2.1 調節相關激素水平(Ghrelin、leptin)

Ghrelin為Kojima M等學者首次從胃中分離出的一種分泌肽[26]，其細胞分為開放型和封閉型兩種，遍布整個胃腸道，從胃到十二指腸，回腸，盲腸分布數量逐漸降低[27]。Ghrelin是目前已知的由外周分泌產生的激素，其主要作用是促進食欲[26]。為了激活Ghrelin使其活躍，Ghrelin需要在Ghrelin O-酰基轉移酶(GOAT)的作用下進行酰化[28]，酰化基質為膳食中的鏈脂肪酸[29]。循環血漿中Ghrelin主要由胃內黏膜中的內分泌細胞大量分泌的Ghrelin而成[30]，因此，可以推測持續且慢性地胃粘膜病變可能會影響Ghrelin的分泌和產生，從而可能影響食物的攝取及對體重變化產生影響。現已明確，幽門螺桿菌作為革蘭氏(-)，參與胃內炎癥、胃內黏膜發生發展的重要因素之一。Ghrelin的產生、分泌或酰化有可能因為慢性胃炎和胃內萎縮受到不同程度的損傷[31]，其結果影響食欲及體重的變化。據此猜想，幽門螺桿菌可能通過作用于胃內引起炎癥反應及萎縮的發生發展，破壞粘膜層中內分泌細胞，抑制Ghrelin細胞的產生，從而對食物攝取及體重波動產生影響。2019年Mihalache L等人[32]一項研究肥胖患者胃泌素分泌細胞的分布及其與幽門螺桿菌的關系的數據結果顯示，正好印證了這個猜想。此外，leptin同樣參與控制代謝和平衡能量的作用。leptin主要在脂肪組織中合成[33]，為脂肪細胞分泌的多肽類激素，也可由胃上皮組織中的P細胞產生[34]。其主要功能與Ghrelin相背，為抑制食物攝取、降低食欲、增加能量消耗等。Roper J等[35]研究報道幽門螺桿菌患者的血清leptin水平較低，leptin可減少食物的攝取，降低食欲，幽門螺桿菌(+)患者可能會刺激過量進食，從而參與超重/肥胖的發生發展[36]。

2.2 調節炎癥因子

幽門螺桿菌可促進胃粘膜產生多種血管活性物質和炎性細胞因子，例如腫瘤壞死因子α(TNF-α)、白介素1(IL-1)、白介素6(IL-6)等，這些因幽門螺桿菌所產生的介質可能通過血液傳輸，并在消化系統以外的部位引起輕度慢性炎癥反應[37]，從而可能導致胰島素抵抗并引起超重/肥胖[38-39]。胰島素抵抗作為許多常見代謝性疾病的重要危險因素之一，有日本研究表明，幽門螺桿菌在促進胰島素抵抗中具有潛在作用[40]，因此，幽門螺桿菌可能更容易引起超重/肥胖。

2.3 二者相互影響

幽門螺桿菌與肥胖間可能存在著相互影響作用。肥胖通常與免疫功能受損關聯，而免疫功能的下降同時也與肥胖程度相關[41]。研究報道，病態肥胖患者單核細胞轉化為成熟的巨噬細胞的能力減弱[42]，所具備的殺菌能力下降，這表明肥胖患者的免疫環境對幽門螺桿菌的生存更為有利。另外，前脂肪細胞可能會以巨噬細胞樣細胞的形式對微生物產生吞噬活性，直到他們停止增殖并分化成為脂肪細胞[43]，這說明了幽門螺桿菌感染可能會刺激脂肪組織的生長并參與其免疫應答反應。

3 小結

Tadeja Pintar等[44]人對幽門螺桿菌(+)的病態肥胖患者采用埃索美拉唑、阿莫西林和甲硝唑進行術前治療，同時采用個體化的減肥手術，發現有效抗生素劑量與BMI間呈線性相關，且復發率僅為2.1%(2/96例)。此外，幽門螺桿菌(+)和(-)患者術前預估的體重減輕百分比(17%)和隨訪第一年(68%-88%)在統計學上是相符的。該數據說明了根除幽門螺桿菌對肥胖有著較為積極的意義。抗生素是作為治療幽門螺桿菌感染的首選藥物，在《第五次全國幽門螺桿菌感染處理共識報告》[45]中明確指出推薦兩種抗生素+PPI+鉍劑四聯療法，同時對于抗生素的選擇也做了較為規范和明確的選擇。考慮到不同地區抗生素的耐藥性不同，選擇適合當地幽門螺桿菌感染情況的抗生素。目前也有在研究幽門螺桿菌感染的藥物治療的新的靶點，如荊自偉[46]研究以殼聚糖為骨架的幽門螺桿菌靶向納米粒衍生物認為可良好的抑制幽門螺桿菌的生物活性。此外，邱艷萍等[47-48]人報道中藥黃連中的鹽酸小檗堿可抑制幽門螺桿菌的生存，通過阻礙其葡萄糖及糖代謝中間產物的氧化過程以滅活；Payab M等[49]研究含有小檗堿的新型復合物可抑制脂肪生成，具有顯著的抗肥胖潛力。由此猜想中藥在幽門螺桿菌與肥胖二者治療中是否具備競爭力？在常規治療肥胖/超重的同時有可能的情況下也可以檢驗患者是否存在有幽門螺桿菌感染，如若感染，可同時結合用藥，來達到優化的治療目的。

肥胖/超重的預防，要保持健康的作息規律及飲食習慣，結合個體身體素質進行適當的身體鍛煉，保持較為平穩的心態及情緒。目前，幽門螺桿菌與肥胖間的相關性研究仍存在爭議，對于二者間的致病機理尚不明確，在之后的研究中，可傾向于幽門螺桿菌與肥胖間的發病、發生和發展機制，為疾病的防治、預后及復發提供新的診療手段及診療方案。