麻醉與術后譫妄的相關性研究進展

施丞楠，李秀華，竇學斌

(1.華北理工大學，河北 唐山；2.唐山工人醫院 麻醉一科，河北 唐山)

1 背景

隨著現代醫療的不斷進步，手術需求量持續增加。據統計，全世界每年進行3億多次外科手術，涉及的老年患者數越來越多，術后譫妄(Postoperative delirium，POD)又稱術后精神障礙，隸屬于圍手術期神經認知障礙，是采用手術治療老年患者的常見并發癥[1]。常見的圍手術期神經認知障礙包括急性精神錯亂和術后認知功能障礙，據估計，高齡重癥患者術后3個月急性精神錯亂的發生率為26%-53%，術后認知功能障礙的發生率約為10%，盡管在不同年齡組和接受不同手術的患者中均觀察到了神經認知障礙，但年齡、心臟和骨科手術等特殊手術種類已成為術后神經并發癥發生的公認的危險因素[2]。由于發病率高，患者可能面臨發生包括癡呆癥甚至死亡的重大并發癥風險，解決POD的發生是當前世界人口老齡化快速增長所面臨的主要挑戰之一。麻醉作為導致POD發生重要影響因素，關于其相關影響因素與改進方法的實施，已成為現中外學者研究探討的焦點。

2 影響因素

麻醉導致POD發生的病理生理機制尚不清楚，可能與手術期間使用的麻醉藥物劑量、相關血流動力學受損和炎性反應有關。影響患者術后發生POD的因素涉及術前、術中和術后，包括患者的年齡、基礎疾病、麻醉技術、麻醉持續時間、患者血氧分壓等許多方面，如Hesse[3]等人研究術中腦電圖(electroencephalography，EEG)模式與麻醉后監測治療室(postanaesthesia care unit，PACU)POD發生的潛在聯系以及POD與圍手術期、再入院和住院時間的關系以探討POD相關的危險因素，結果發現，入選的626名受試者中125人的PACU妄想檢測呈陽性，單因素分析中年齡、腎功能衰竭和既往神經系統疾病與PACU術后精神障礙相關，而多變量分析提示麻醉技術、麻醉持續時間、卒中或神經退行性疾病病史與POD存在獨立相關性；此外，在PACU出現POD的患者再次住院的風險增加(OR=2.17(1.13-4.17))，住院超過6天的可能性是未出現POD患者的2倍。Cheng[4]等研究探討全麻或深度鎮靜下支氣管鏡介入治療的危險因素及急性高碳酸血癥是否可能導致POD，觀察結果顯示，年齡、手術時間和氧分壓是POD的獨立影響因素，而高碳酸血癥則不一定導致POD。越來越多的證據表明，由于圍手術期神經認知障礙的患者和動物模型中都發現了促炎信號分子，神經炎可能在POD發生的過程中發揮重要作用，Subramaniyan[5]等研究發現心臟和非心臟手術都會觸發神經元損傷，如阿爾茨海默病生物標志物如腦脊液中β-淀粉樣蛋白和神經元內神經原纖維纏結(intraneuronal neurofibrillary tangles，TAU)在術后會發生變化，較低的腦脊液β-淀粉樣蛋白/TAU比率與圍手術期出現神經認知障礙的患者有關；此外，高水平的腦脊液白細胞介素-6(interleukin-6，IL-6)被發現能夠預測冠狀動脈旁路手術后認知能力的下降，其他促炎標記物如C-反應蛋白(Creactive protein，CRP)和白細胞介素-1β(interleukin-1β，IL-1β)也與心臟手術后的認知功能下降有關，這些炎癥標志物的變化并不局限于心臟手術及其相關特殊方面(例如體外循環和缺血-再灌注損傷)，在非心臟/非神經外科手術中也可被檢測到。Kant[6]等人對POD患者的磁共振成像數據進行了系統的回顧，發現POD的發生與神經血管腦部改變有一致聯系，神經血管單位與大腦神經退行性疾病密切相關。此外，在患有POD的危重患者中，也可通過外周動脈血壓和評估血漿生物標志物(如S100鈣結合蛋白B、纖溶酶原激活物抑制物-1和E-選擇素等)的變化觀察到內皮功能障礙和微血管通透性受損[7,8]。Forsberg[9]等人采用影像學評估圍手術期神經炎與POD的關系，結果提示，雖然在術后觀察到了機體較強的免疫抑制反應，但在一部分POD患者在3個月檢測時發現了小膠質細胞激活，說明外周和中樞炎癥之間存在一定相互作用，今后研究中仍需要特異性更高的標記物來識別免疫活性細胞。

關于手術和麻醉如何影響中樞神經系統(central nervous system，CNS)的作用機理，目前尚不清楚。建立和完善臨床相關的手術模型來研究POD，有助于更好地理解認知功能減退的發病機制和更嚴格地評估不同麻醉藥物、手術方式、遺傳易感性和并存等因素產生的影響。研究表明，胸部手術可引發不同于腹部手術的廣泛認知功能變化，同時兩者都會產生實質性的海馬神經炎癥(即小膠質細胞激活)[10]，表明不同手術途徑可能導致不同器官對損傷的反應，需要進一步的研究來分析這些途徑。Hovens[11]等人研究發現手術可能削弱了神經元的可塑性，具體表現為海馬神經細胞和腦源性神經營養因子的急性變化，并且此類變化的持續時間超過了一般的炎性反應特征，在手術后數周仍然可見。衰老是圍手術期神經認知障礙的關鍵風險因素，即使是如皮膚切口等小型外科手術也會在老年動物模型中引發神經炎癥，因此，未來研究必須系統評估高齡以及性別差異和其他共同易感性[12-14]。炎癥在POD神經元缺損和認知能力下降中的作用仍然不確定，除以上分析外還可能與腫瘤壞死因子-α(Tumor necrosis factor-α，TNF-α)、IL-1β和高遷移率族蛋白1引起的海馬神經炎癥和突觸功能障礙有關，這些仍需要進一步的研究[15]。

3 解決方法

3.1 腦電圖監測

大腦是麻醉的目標器官，在心血管手術中使用EEG或經處理的EEG來指導麻醉給藥，從概念上講可以實現以患者為中心的精確麻醉，能夠有效避免麻醉不充分造成的創傷性術中知覺，并提示最小的必要麻醉劑量。Gaskell[16]等人通過對比試驗，在麻醉的維持階段將患者分為采用阿爾法功率最大化麻醉滴定策略和避免腦電圖抑制模式的標準護理2組，在麻醉蘇醒階段將患者分為提前停止揮發性麻醉并從靜脈輸注異丙酚中蘇醒和僅從揮發性麻醉蘇醒標準模式相比，對比患者的麻醉維持和蘇醒階段額葉α振蕩的功率，結果表明，麻醉滴定到專有指標可以有效減少POD的發生。雙譜指數(bispectral index，BIS)是利用EEG監測手術麻醉深度的方法之一，具體為從3個額顳電極的顯示結果出發，使用專有算法得到代表意識水平的0到100的數字[17,18]，由于BIS值與從腦電突發抑制(深度昏迷)到完全清醒的頻譜之間的相關性通常是不一致的，同時腦電引導麻醉給藥對POD發生率的影響還有待證實，因此BIS在臨床上的可實施性仍有爭議。

3.2 麻醉策略改變

全身麻醉(general anesthesia，GA)的原理在于通過調節意識和神經之間的關聯作用誘導意識喪失(loss of consciousness，LOC)，其生理機制目前仍在研究之中。一些細胞靶點和神經回路在GA誘導的LOC中起著關鍵作用，包括位于基底前腦、下丘腦和腦干的GABAA受體和上行覺醒核，如異丙酚和其它一些吸入劑在GA誘導LOC方面一般是通過GABAA受體促進氯離子內流，導致神經抑制和LOC[19]。研究表明，幾乎所有臨床上使用的麻醉氣體也可能誘發反常興奮，這種現象是在誘導昏迷之前氣體在低劑量時促進神經元興奮的現象[20]。此外，與GA誘導相關的劑量相比，作為麻醉劑移除后發生的被動過程，從GA中蘇醒則與大腦中較低的麻醉劑濃度有關。因此，麻醉策略的改變包括在可行范圍內減少用藥量以及改變麻醉方法2個方面，如何在安全減少麻醉藥物的劑量的同時保持對老年患者的足夠麻醉量，是當前麻醉醫學面對的重要難題之一。Sieber[21]等人將200例大于等于65歲的髖部骨折修補術患者隨機分為重度麻醉(改良觀察者警覺/鎮靜評分(modified Observer's Assessment of Alertness/Sedation score，OAA/S)0-2級)和 輕 度 麻 醉(OAA/S3-5級)，采用Kaplan-Meier分析、多變量COX比例風險模型和Logistic回歸分析研究在髖部骨折修補術脊麻期間限制麻醉劑量是否能影響老年患者POD的發生率，結果提示，在腰麻加異丙酚鎮靜的老年髖部骨折手術患者中，麻醉程度與死亡率或術后1年內恢復程度無顯著統計學差異，為減少POD的發生，適當減少麻醉劑量是可行有效的方法。鹽酸戊乙奎醚(pentanethaquine hydrochloride，PHC)作為一種新型的抗膽堿能藥物在臨床上被廣泛應用，Hongyu[22]等研究發現PHC可能通過減少促炎細胞因子的表達而降低老年患者術后肺部并發癥的發生率，但同時也增加了全麻下胸腔鏡手術老年肺癌患者術后認知功能障礙和術后精神障礙的發生率。七氟醚具有快速誘導麻醉和快速恢復的優點，但可能導致POD和蘇醒期躁動發生率提升[23]。Ramroop[24]等對無神經或精神疾病的非神經性手術成人患者進行前瞻性觀察研究，記錄年齡、性別、種族等人口學資料和臨床資料，包括手術狀況、插管嘗試次數、手術時間、術中低血壓、使用的藥物、術后疼痛、搶救止痛和是否有導尿管，采用護理妄想量表(Nursing Delirium Scale，NuDESC)測 量POD強 度，結 果 顯 示，使 用七氟醚麻醉的成人患者POD的發生率高達11.8%，當中高齡(大于65歲)、急診手術(P=0.04)、非洲人種(P=0.01)、手術時間較長(P=0.007)和插管次數(P=0.001)等因素與POD的發生顯著相關，性別、飲酒和濫用藥物史、外科手術類型等因素對POD的發生無影響。Hao[25]等研究分析了超前鎮痛對降低老年髖部骨折患者POD的作用，實驗組(n=44)接受超聲引導下連續髂筋膜室阻滯(ultrasound-guided continuous fascia iliaca compartment block，FICB)進行術前鎮痛，對照組(n=46)接受假FICB，所有患者均接受腰麻和術后硬膜外自控鎮痛(postoperative patient controlled epidural analgesia，PCEA)，比較兩組患者術前術后疼痛評分、帕金森病發生率、阿片類藥物用量的變化，結果提示，實驗組患者術前疼痛程度明顯較低(P＜0.05)，帕金森病發生率較低(13.9%比35.7%，P=0.018)，且術前芬太尼的使用量下降。Vlisides[26]等人研究術后接受硬膜外麻醉的外科(胃腸道、肝膽胰、婦科和泌尿科)患者與未接受硬膜外麻醉的患者相比出現POD(即任何陽性的譫妄篩查、術后第3天的麻醉后護理單元)的發生率，共納入263例患者，分析結果發現，是否采用硬膜外麻醉與POD發生率是否下降沒有獨立關系，然而分析隨訪期間評估結果顯示，硬膜外麻醉患者經歷一次POD的可能性降低了64%(P=0.009)，術后第1天和術后第3天硬膜外麻醉組的視覺模擬疼痛評分明顯低于對照組，術后第1天，硬膜外麻醉組口服和靜脈注射嗎啡當量也顯著降低(降低74%，P＜0.001)，并且采用硬膜外麻醉與睡眠障礙或抑郁癥狀的發生沒有顯著相關性。

3.3 藥物治療

目前，藥物治療POD的作用機理尚不明確，可能與大腦中促進覺醒和意識恢復的神經遞質通路有關，例如，AMPK做為一種進化上保守的激酶，由Ca2+和/或活性氧(reactive oxygen species，ROS)的增加產生細胞應激激活，AMPK分布于哺乳動物的整個大腦，包括丘腦、下丘腦、紋狀體的神經元以及海馬和皮質的錐體神經元，包括人腦中主要的興奮性神經遞質谷氨酸，幾乎所有從覺醒回路中釋放出來的促進覺醒和意識恢復的神經遞質都會激活AMPK(常見的包括乙酰膽堿、組胺、食欲素-A、多巴胺和去甲腎上腺素等)[27]，常用于誘導人類患者LOC的麻醉藥物(如異丙酚、七氟醚、異氟醚、右美托咪啶、氯胺酮、咪達唑侖)可能通過影響AMPK的激活導致神經認知障礙的發生，而一些藥物(如尼古丁、咖啡因、毛喉素、卡巴膽堿等)也會通過激活AMPK影響神經認知障礙的發生發生率。可樂定作為一種α2受體激動劑適應癥廣泛，包括預防鎮痛、鎮靜、緩解焦慮、預方術后蘇醒期躁動等，Afshari[28]通過Meta分析發現許多隨機臨床試驗證據支持在圍手術期使用可樂定，可顯著減少POD和使用阿片類藥物導致的寒戰、惡心和嘔吐，但對于一些特殊適應癥和人群，如血流動力學不穩定的患者，仍迫切需要高質量的臨床試驗證據支持。Shi[29]等發現右美托咪啶0.5μg/kg可降低七氟醚麻醉后突發性精神障礙(emerging delirium，ED)的發生率。強阿片類藥物和N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartate，NMDA)受體拮抗劑可預防手術后出現突發性躁動(emergence agitation，EA)，Lee[30]等人采用回顧性分析，根據書中是否使用過曲馬多將210例行全麻下鼻腔手術的成人患者分為2組，對比結果顯示，未使用曲馬多患者發生EA的可能性高于使用曲馬多的患者(50.8% vs 26.9%)，兩組患者的蘇醒時間、術后疼痛評分和不良事件相似，說明在成人鼻腔手術患者中輸注曲馬多可減少七氟醚麻醉后EA的發生率，而不會延遲恢復或增加不良事件的數量。

4 總結

POD作為圍手術期神經認知障礙的一種，從癥狀和功能上講，包括急性精神錯亂和影響更持久的術后認知功能障礙。POD的發生對患者手術后的認知領域(如記憶、注意力和注意力)往往產生巨大負面影響，可能導致面臨癡呆癥甚至死亡等重大并發癥的發生。盡管POD已成為老年人手術后最常見的并發癥，但這些情況的病理生理機制尚不清楚，可能與手術期間使用的麻醉藥物劑量、相關血流動力學受損和炎性反應有關。目前，臨床上可以通過EEG監測滴定麻醉用量、改變麻醉策略和采用藥物治療等方法。解決POD發生率較高的問題是當前世界人口老齡化快速增長所面臨的主要挑戰，同時探索領域廣闊，需要更多和更深入的研究。